哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTORC1，Mammalian Target of Rapamycin Complex 1)能調節機體代謝和細胞生長(cháng)來(lái)對營(yíng)養物質(zhì)、生長(cháng)和致癌信號產(chǎn)生反應。日前，一篇發(fā)表在國際雜志Molecular Cell上題為“mTORC1 stimulates cell growth through SAM synthesis and m6A mRNA-dependent control of protein synthesis”的研究報告中，來(lái)自美國西北大學(xué)等機構的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現，很多癌癥或許都會(huì )攔截mTOR代謝通路來(lái)促進(jìn)癌癥生長(cháng)和增殖，并抑制減緩腫瘤生長(cháng)的信號通路。
通過(guò)利用蛋白質(zhì)合成通路來(lái)抑制關(guān)鍵材料的產(chǎn)生或許能作為一種減緩腫瘤生長(cháng)的有效策略；在癌細胞中，mTOR一直處于開(kāi)啟狀態(tài)，即其能刺激生物合成來(lái)促進(jìn)腫瘤細胞生長(cháng)和增殖，這種抑制劑或能與其它療法聯(lián)合使用來(lái)強烈降低腫瘤的生長(cháng)；mTOR信號通路能在營(yíng)養物質(zhì)供應充足的情況下來(lái)調節細胞的生長(cháng)，并幫助控制整個(gè)機體的代謝狀況，該途徑或能作為一種傳感器，如果細胞能獲得足夠的營(yíng)養物質(zhì)，那么這一通路就會(huì )激活并促進(jìn)蛋白質(zhì)的生物合成。
在很多癌癥中，mTOR信號通路能被一直激活，并能促進(jìn)癌細胞的異常生長(cháng)和增殖，在諸如淋巴管肌瘤?。↙AM）和結節性硬化癥（TSC）等罕見(jiàn)遺傳性疾病中，這一通路往往會(huì )被上調，其中的非癌變組織會(huì )在機體多個(gè)部位生長(cháng)。然而，目前研究人員對于mTOR激活在癌癥和腫瘤綜合征中的特殊效應并沒(méi)有進(jìn)行充分地研究，本文研究中，研究人員利用癌癥小鼠模型和癌細胞系進(jìn)行研究調查了癌細胞是如何利用mTOR的。他們發(fā)現，包括乳腺癌、前列腺癌和黑色素瘤等多種類(lèi)型的癌癥往往擁有不同的mTOR調節機制，但所有癌癥都會(huì )表現出激活mTOR的特殊基因。研究者Ben-Sahra教授說(shuō)道，癌癥中往往有驅動(dòng)這些事件發(fā)生的不同突變，但其都有一個(gè)共同點(diǎn)，那就是較高水平的mTOR信號。
mTORC1所介導的生物學(xué)通路。來(lái)源：DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009
這種激活與正常細胞是不同的，因為mTOR信號對于所有的細胞生長(cháng)都非常關(guān)鍵，癌癥驅動(dòng)的mTOR激活會(huì )特異性地產(chǎn)生大量的S-腺苷蛋氨酸（SAM），其是一種蛋白質(zhì)合成所需的代謝產(chǎn)物。研究人員并不想靶向作用機體中每個(gè)地方的mTOR，因為這或許會(huì )產(chǎn)生一些討厭的副作用，但這種新型代謝通路對于癌癥生長(cháng)非常重要，因為其處于高度激活狀態(tài)。為了研究這一現象，研究人員開(kāi)發(fā)了一種異種移植模型，即將患者機體衍生的癌細胞移植到小鼠體內并對這些受試小鼠應用SAM抑制劑，盡管這些抑制劑最初是被用作生物醫學(xué)研究而設計的工具，但其同樣也能減緩癌癥生長(cháng)且并不會(huì )產(chǎn)生嚴重的副作用。結果發(fā)現，所有增殖的癌細胞都受到了影響，但小鼠機體并未表現出任何明顯的副作用。因此，這種抑制劑或能作為一種新型工具來(lái)輔助患者的癌癥治療。
SAM抑制劑能明顯降低人類(lèi)乳腺癌模型中癌癥的生長(cháng)。 圖片來(lái)源：DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009
研究者Elodie Villa指出，進(jìn)一步研究后我們發(fā)現，mTORC1能通過(guò)控制蛋氨酸腺苷轉移酶2α（MAT2A，methionine adenosyltransferase 2 alpha）的表達來(lái)刺激主要甲基供體SAM的合成，作為mTORC1的下游轉錄因子，c-MYC能直接與MAT2A的內含子1結合并促進(jìn)其表達。此外，mTORC1還能增加WTAP（Wilms腫瘤1相關(guān)蛋白，Wilms’ tumor 1-associating protein）蛋白質(zhì)的豐度，WTAP是人類(lèi)N6-甲基腺苷（m6A）RNA甲基轉移酶復合體的正向調節亞基。通過(guò)控制MAT2A和WTAP的水平，mTORC1的信號就能刺激m6A的修飾來(lái)促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成和細胞生長(cháng)，MAT2A抑制所導致的胞內SAM水平的下降會(huì )降低m6A的RNA修飾水平、蛋白質(zhì)的合成率以及腫瘤的生長(cháng)。
綜上，研究人員發(fā)現，mTORC1或能通過(guò)控制SAM和WTAP的水平來(lái)調節m6A的RNA修飾從而來(lái)啟動(dòng)合成性細胞生長(cháng)的翻譯機制。（生物谷Bioon.com）
原始出處：
Elodie Villa，Umakant Sahu，Brendan P.O’Hara, et al. mTORC1 stimulates cell growth through SAM synthesis and m6A mRNA-dependent control of protein synthesis, Molecular Cell (2021). DOI:10.1016/j.molcel.2021.03.009
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