在一項新的研究中，來(lái)自美國北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的研究人員發(fā)現了HIV病毒的一個(gè)重要的弱點(diǎn)，并且在臨床前實(shí)驗中證實(shí)，一種廣泛使用的糖尿病藥物二甲雙胍似乎能夠利用這一弱點(diǎn)。相關(guān)研究結果于2021年3月25日在線(xiàn)發(fā)表在Nature Immunology期刊上，論文標題為“Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4 T cell immunometabolism to fuel virus replication”。論文通訊作者為北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校遺傳學(xué)系教授Jenny Ting博士和馬里蘭大學(xué)醫學(xué)院藥理學(xué)教授Lishan Su博士。
具體而言，這些作者發(fā)現，當HIV感染稱(chēng)為CD4 T細胞的免疫細胞時(shí)，它會(huì )通過(guò)促進(jìn)細胞產(chǎn)生化學(xué)能的一個(gè)關(guān)鍵過(guò)程來(lái)幫助自身復制。他們還發(fā)現，在細胞培養物和小鼠實(shí)驗中，糖尿病藥物二甲雙胍可以抑制同樣的過(guò)程，從而抑制HIV在這些細胞中的復制。
論文共同第一作者、北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校醫學(xué)院遺傳學(xué)系助理教授Haitao Guo博士說(shuō)，“這些研究結果表明，二甲雙胍和其他降低T細胞代謝的藥物可能是治療HIV的有用輔助藥物?！痹撗芯康牧硪幻餐谝蛔髡邽楸笨_來(lái)納大學(xué)教堂山分校博士后研究助理Qi Wang博士。
代謝抑制劑抑制CD4 T細胞和NRG-hu CD4小鼠中的HIV-1復制
根據世界衛生組織（WHO）的最新估計，全世界約有3800萬(wàn)人感染了HIV。醫生們目前組合使用抗逆轉錄病毒藥物（ART）來(lái)治療HIV感染，以抑制HIV復制。然而，盡管接受了這種治療，許多患者仍表現出病毒殘留復制和免疫功能受損的跡象。即使是對ART藥物反應良好的患者，也必須無(wú)限期地服用這些藥物，因為HIV會(huì )將自己的DNA整入在一些受感染細胞的基因組中，而這些ART藥物無(wú)法清除這種潛伏的病毒“庫”。此外，ART藥物的毒性意味著(zhù)許多患者只能間歇性服用。因此，盡管取得了進(jìn)展，但HIV治療仍有很大的改進(jìn)空間。
一種可能的治療HIV的新方法不是直接攻擊這種病毒，而是讓它感染的細胞不太適合病毒復制。例如，其他研究已表明，HIV能促進(jìn)CD4 T細胞的能量產(chǎn)生，這顯然是為了增強這種病毒在這些細胞內復制的能力。Guo及其同事們在這項新的研究中試圖更好地了解HIV是如何做到這一點(diǎn)的，以及逆轉這種代謝效應是否可以抑制HIV。
他們與凱斯西儲大學(xué)的Rafick-Pierre Sekaly博士和Khader Ghneim合作，分析了一項針對非洲和亞洲HIV感染者的研究中的CD4 T細胞基因表達數據，發(fā)現與這些患者的不良臨床結果最密切相關(guān)的基因表達模式涉及一種叫做氧化磷酸化的能量產(chǎn)生過(guò)程。
他們隨后發(fā)現，抑制CD4 T細胞氧化磷酸化的藥物和其他化學(xué)化合物可以抑制HIV在這些細胞中的復制能力。其中的一種藥物是糖尿病藥物二甲雙胍，它是世界上最廣泛使用的處方藥之一，被認為是安全和耐受性良好的藥物，而且價(jià)格也很便宜。Guo及其同事們通過(guò)針對原代人CD4 T細胞以及攜帶人CD4 T細胞的小鼠的進(jìn)一步實(shí)驗證實(shí)，二甲雙胍可以抑制HIV在這些細胞中的復制。
這些作者還研究了之前一項對服用ART藥物的HIV患者隊列的研究，發(fā)現在6個(gè)月的治療后，相比于非糖尿病患者，患有2型糖尿病的患者（他們中的很多人服用過(guò)二甲雙胍）的血液中的HIV水平平均降低了33%。這些糖尿病患者還平均具有較高的基線(xiàn)CD4 T細胞水平，而且在A(yíng)RT治療后，CD4 T細胞水平恢復得更快。Ting說(shuō)，“這些現實(shí)世界的發(fā)現與二甲雙胍具有顯著(zhù)抗HIV效果的觀(guān)點(diǎn)是一致的?！?/span>
這些作者最終將HIV增加CD4 T細胞中氧化磷酸化的能力追溯到它提高NLRX1水平，其中NLRX1是一種與稱(chēng)為細胞能量工廠(chǎng)的線(xiàn)粒體相關(guān)的蛋白。NLRX1似乎是HIV用于增強它在CD4 T細胞中復制的關(guān)鍵代謝開(kāi)關(guān)，這又使其成為未來(lái)HIV治療的潛在靶標。
Ting說(shuō)，“這項研究展示了CD4 T細胞代謝在HIV中的重要性，并表明它可能是可靶向的，例如使用二甲雙胍等可重新利用的藥物，以降低HIV病毒載量并恢復這些疾病抵抗性的CD4 T細胞的水平?！?/span>
這些作者計劃繼續對二甲雙胍作為抗HIV療法的潛力進(jìn)行臨床前研究，可以想象，這種療法可能減少對具有毒副作用的ART藥物的需求，并且可能更早地提供給患者使用，以減少HIV病毒庫的形成。他們指出，加拿大研究人員給出了一個(gè)非常不同的解釋---二甲雙胍可以通過(guò)改變腸道細菌的組成來(lái)減少炎癥和慢性T細胞活化，從而幫助維持CD4 T細胞，后者已經(jīng)在非糖尿病的HIV患者中進(jìn)行了二甲雙胍的臨床試驗，但尚未公布這種藥物在改善HIV感染標志物方面的療效。（生物谷 Bioon.com）
參考資料：
Haitao Guo et al. Multi-omics analyses reveal that HIV-1 alters CD4 T cell immunometabolism to fuel virus replication. Nature Immunology, 2021,
doi:10.1038/s41590-021-00898-1.
Emily A. Day et al. Targeting mitochondria to beat HIV-1. Nature Immunology, 2021,
doi:10.1038/s41590-021-00881-w.
Diabetes drug may be a new weapon against HIV
https://medicalxpress.com/news/2021-03-diabetes-drug-weapon-hiv.html
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