作者：沈奚
編輯：石亞瓊 （syq@36kr.com）
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19 世紀末，人們開(kāi)始認識細胞，對遺傳、生命進(jìn)化有了初步的了解。在短短一百多年時(shí)光中，生物化學(xué)、細胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等學(xué)科的成熟推動(dòng)著(zhù)生物學(xué)向現代科學(xué)轉變，DNA雙螺旋結構的發(fā)現開(kāi)啟了第一次生物技術(shù)革命，人類(lèi)基因組圖譜的完成則標志著(zhù)第二次生物科技革命的到來(lái)，生命科學(xué)研究自此進(jìn)入了組學(xué)和系統生物學(xué)時(shí)代。
21 世紀初，在系統生物學(xué)基礎上，結合了工程學(xué)思想與基因組測序、計算機模擬、化學(xué)合成技術(shù)等新技術(shù)，最終形成以重組或從重新合成新的、具有特定功能的人造生命為目標的“合成生物學(xué)”。
合成生物學(xué)喚醒了生物學(xué)等傳統學(xué)科從“認識”走向“創(chuàng )造”的強大生命力，推動(dòng)了生命科學(xué)由解讀生命到編寫(xiě)生命的跨越。合成生物技術(shù)是“第三次生物科技革命”的重要載體，它能夠減小工業(yè)生產(chǎn)對自然資源、環(huán)境條件的依賴(lài)，提高經(jīng)濟產(chǎn)出，發(fā)展迄今已在農業(yè)、醫藥、能源、材料等諸多領(lǐng)域發(fā)揮了巨大的作用。
在過(guò)去的十年間，新的使能技術(shù)和工作方式加快了合成生物學(xué)的設計-構建-測試-學(xué)習過(guò)程，圖源[1]
隨著(zhù)DNA編輯、測序等技術(shù)的不斷進(jìn)步以及原材料（寡核苷酸）等成本的降低，市場(chǎng)對合成生物產(chǎn)品的需求大大上升，市場(chǎng)規模也在不斷擴大。根據山西證券研究所統計，截至2016年2月，全球合成生物學(xué)實(shí)體機構約565個(gè)，主要集中在美國(388個(gè))、英國(69個(gè))、德國(41個(gè))、中國(27個(gè))和日本(21個(gè))。據 CB Insights分析數據顯示，全球合成生物學(xué)市場(chǎng)規模從2017年的39億美元增長(cháng)到了2019年的53億美元，年復合增長(cháng)率（CAGR）增長(cháng) 28.8%。據估計，到2024年，合成生物學(xué)市場(chǎng)規模將達到189 億美元。
近年來(lái)，歐美等發(fā)達國家政府陸續出臺政策指引扶持生物制造產(chǎn)業(yè)發(fā)展，全球資本市場(chǎng)也逐漸表現出對生物制造產(chǎn)業(yè)的青睞。據Synbiobeta統計，2019年上半年全球65家合成生物學(xué)相關(guān)公司籌集資金達19億美元的資金，行業(yè)發(fā)展十分迅猛。
2016年-2019年全球合成生物學(xué)領(lǐng)域投資情況，圖源：Synbiobeta
2020年以來(lái)國內部分合成生物行業(yè)相關(guān)公司投融資情況
1. Broad研究所開(kāi)發(fā)新工具DdCBEs實(shí)現線(xiàn)粒體內的高效單堿基編輯
真核生物線(xiàn)粒體擁有獨立的基因組mtDNA，并可編碼多種功能性蛋白。線(xiàn)粒體靶向的高效基因編輯工具對于研究線(xiàn)粒體基因的功能及線(xiàn)粒體遺傳病的致病機制極為重要。傳統策略只能誘導mtDNA雙鏈斷裂和降解，無(wú)法實(shí)現單堿基突變，難以用于致病點(diǎn)突變的功能研究。
2020年7月8日，來(lái)自美國哈佛大學(xué)與麻省理工學(xué)院Broad研究所的David R. Liu實(shí)驗室與華盛頓大學(xué)醫學(xué)院的Joseph D. Mougous實(shí)驗室合作，開(kāi)發(fā)了一種可在線(xiàn)粒體中進(jìn)行精準單堿基編輯的新工具DdCBEs，相關(guān)研究結果發(fā)表在Nature上。DdCBEs由可介導雙鏈DNA胞苷脫氨基化的菌間毒素DddA改造而來(lái)，研究者利用該工具成功構建出攜mtDNA致病點(diǎn)突變的人源細胞模型。
2. 中科院、北大、藍晶微生物聯(lián)合團隊開(kāi)發(fā)高性能細胞通訊系統
細胞間通訊可以通過(guò)化學(xué)信息的放大傳遞指導不同細胞間的協(xié)作，對于多細胞生物而言，是控制其系統功能分工、維持生理穩定的關(guān)鍵步驟。傳統的合成人工通訊系統由于兼容性差、信號通路間存在干擾，應用受到限制。中國科學(xué)院、北京大學(xué)以及藍晶微生物的聯(lián)合研究團隊開(kāi)發(fā)出一套具有通用性高、正交性強、可以跨生物界通訊的合成生物學(xué)工具箱。研究團隊選擇了不同生物、細胞間通用的細胞代謝物作為信號分子的前體分子，擴展了系統的通用性；此外還開(kāi)發(fā)了10個(gè)通訊工具，來(lái)避免信號感應、啟動(dòng)子響應層面產(chǎn)生的干擾。
3. 麻省理工學(xué)院使用機器學(xué)習篩選新型抗生素
在2月20日，麻省理工學(xué)院合成生物專(zhuān)家吉姆·柯林斯領(lǐng)導的研究團隊研發(fā)出一種開(kāi)創(chuàng )性的機器學(xué)習方法，在沒(méi)有使用人類(lèi)任何先前假設的情況下，短短幾天內從超過(guò)1億個(gè)分子的庫中篩選出強大的新型抗生素。其中一種抗生素可殺死多種世界上最麻煩的致病細菌，包括結核病和被認為無(wú)法治愈的菌株。該方法還可以應用于治療癌癥、神經(jīng)衰退性疾病等其他類(lèi)型的藥物。
1. 一兮生物
一兮生物在腸道微生物與合成生物領(lǐng)域取得了關(guān)鍵性技術(shù)突破——合成母乳低聚糖(HMO)。據悉，一兮生物團隊在腫瘤化療后菌群重建項目中發(fā)現了能在菌群重建起關(guān)鍵作用的物質(zhì)HMO，并于2020年5月利用基因修飾菌株平臺（GMM平臺）成功合成了HMO中的2'-巖藻糖基乳糖（2’-FL），已進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化落地階段。相比于合成HMO的傳統方法，一兮生物的GMM平臺使用人工智能算法對基因代謝通路進(jìn)行模塊化整合，大幅度提升HMO中2’-FL的產(chǎn)率，降低工業(yè)化生產(chǎn)成本。
2. 凱賽生物
2020年8月12日，凱賽生物在科創(chuàng )板上市，成為國內合成生物第一股。凱賽生物著(zhù)重于新型生物基材料的研發(fā)、生產(chǎn)與銷(xiāo)售，主要產(chǎn)品為生物法長(cháng)鏈二元酸系列。凱賽生物在此次公開(kāi)發(fā)行中合計募資55.6億元，所募資金將用于提升公司生物法長(cháng)鏈二元酸、生物基聚酰胺產(chǎn)品的品類(lèi)和產(chǎn)能，完善公司在聚酰胺產(chǎn)業(yè)鏈的布局。
3. 擎科生物
擎科生物自主研發(fā)的可控微孔玻璃珠（CPG），為廣大合成生物學(xué)科研機構及廠(chǎng)商提供質(zhì)量過(guò)硬的高性?xún)r(jià)比的引物合成載體，打破了海外公司對CPG的壟斷。據悉，CPG是基因合成儀中的關(guān)鍵反應裝置，擎科生物的“高通量基因合成儀中關(guān)鍵反應裝置的研究及產(chǎn)業(yè)化”項目是為了突破DNA合成產(chǎn)業(yè)中的技術(shù)壁壘、打破國外技術(shù)壟斷而進(jìn)行的自主研發(fā)生產(chǎn)，為國內基因合成行業(yè)、寡核苷酸藥物研究等領(lǐng)域的發(fā)展注入強大的推動(dòng)力。
4. 博雅輯因
博雅輯因于10月27日宣布國家藥品監督管理局藥品審評中心已受理其針對輸血依賴(lài)型β地中海貧血的基因編輯療法產(chǎn)品ET-01，即CRISPR/Cas9基因修飾BCL11A紅系增強子的自體CD34 造血干祖細胞注射液的臨床試驗申請。地中海貧血是由珠蛋白基因缺失或點(diǎn)突變造成的，ET-01是用于治療輸血依賴(lài)型β地中海貧血的產(chǎn)品，目前仍處于研究階段的。ET-01原液通過(guò)采集患者自體動(dòng)員外周血單個(gè)核細胞，富集CD34 細胞群后用CRISPR/Cas9系統編輯BCL11A基因的紅系增強子制成。此項臨床試驗計劃在輸血依賴(lài)型β地中海貧血患者中評價(jià)ET-01單次移植的安全性和有效性。
5. 傳奇生物
傳奇生物于2020年6月5日正式在美國納斯達克上市，本次上市發(fā)行定價(jià)為23美元/ADS（美國存托股份，每份ADS代表8股A類(lèi)普通股），總計發(fā)行1842.5萬(wàn)ADS，總募資金額超4億美元。傳奇生物是一家腫瘤細胞免疫療法研發(fā)商，研發(fā)了CD38和BCMA靶點(diǎn)治療多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療法，利用自身免疫細胞，經(jīng)體外基因改造后重新注射回病人體內，并利用這種強化過(guò)的免疫細胞精準靶向，殺死腫瘤細胞，主要用于治療血癌和淋巴癌。目前，傳奇生物在美國、中國和歐洲擁有超過(guò)650名員工的團隊。
1. Zymergen
Zymergen于2020年9月宣布，公司已完成3億美元D輪融資，由 Baillie Gifford 領(lǐng)投、Baron Capital Group 和全球最大主權財富基金之一跟投。此次資金將用于推動(dòng)進(jìn)軍價(jià)值化學(xué)和材料行業(yè)，并加快其開(kāi)創(chuàng )性產(chǎn)品“Hyaline 薄膜”的生產(chǎn)。Zymergen 未來(lái)將在電子、農業(yè)、消費者護理和醫療保健領(lǐng)域用生物制造的方式生產(chǎn)更多突破性產(chǎn)品。
2. Ginkgo Bioworks
生物技術(shù)公司Ginkgo Bioworks于2020年5月完成了7000萬(wàn)美元F輪融資，主要投資者包括Viking Global Investors、Illumina、General Atlantic。融資資金將用于在其海港實(shí)驗室建立一個(gè)大規模的COVID-19測試設施，將有助于滿(mǎn)足企業(yè)和學(xué)校重新開(kāi)放時(shí)日益增長(cháng)的測試需求。
3. Beam Therapeutics
基因編輯技術(shù)公司Beam Therapeutics于2020年2月6日登陸納斯達克。此次共發(fā)行10637500股，發(fā)行價(jià)為17美元，共計募得資金超過(guò)1.8億元。哈佛大學(xué)布羅德研究所、麻省理工學(xué)院、哈佛大學(xué)和霍華德休斯醫學(xué)研究所的劉如謙、張鋒、Keith Joung 等人于2017年共同創(chuàng )立了Beam公司。Beam公司的堿基編輯技術(shù)可以在不切割 DNA 或 RNA 鏈的情況下以單個(gè)堿基的水平編輯基因組，應用 CRISPR 堿基編輯技術(shù)對 DNA 和 RNA 中的單個(gè)堿基進(jìn)行永久的特定編輯，為多種疾病的新療法奠定基礎。
4. Precision BioSciences
專(zhuān)注于臨床階段生物技術(shù)的Precision BioSciences公司于2020年9月21日宣布與SpringWorks Therapeutics達成臨床試驗合作協(xié)議。Precision BioSciences公司的針對B細胞成熟抗原的研究性異體嵌合抗原受體T細胞治療候選藥物PBCAR269A，將與SpringWorks公司的研究性γ分泌酶抑制劑（GSI）nirogacestat聯(lián)合評估復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。
5. Amyris
專(zhuān)注于清潔健康和美容市場(chǎng)的合成生物技術(shù)公司Amyris與傳染病研究所（IDRI）于7月27日宣布開(kāi)展合作，開(kāi)發(fā)新型COVID-19 RNA疫苗平臺。該計劃將IDRI在防治傳染病方面的專(zhuān)業(yè)知識與Amyris的發(fā)酵平臺技術(shù)相結合，目標是大規模地制造半合成角鯊烯佐劑。IDRI的RNA疫苗平臺與目前正在開(kāi)發(fā)的其他RNA疫苗相比具有顯著(zhù)的差異化優(yōu)勢，并將通過(guò)可擴展的Amyris佐劑進(jìn)一步增強。
Amyris還于2020年年底完成與DSM Nutritional Products Ltd的5000萬(wàn)美元戰略交易。DSM Nutritional Products Ltd是全球領(lǐng)先的維生素，類(lèi)胡蘿卜素和其他精細化學(xué)品供應商，為飼料，食品，制藥和個(gè)人護理行業(yè)。
6. Intellia Therapeutics
Intellia Therapeutics于2020年12月4日宣布其普通股的承銷(xiāo)公開(kāi)發(fā)行結束，募集的總資金約為2.01億美元。Intellia Therapeutics是一家專(zhuān)注于利用CRISPR/Cas9進(jìn)行基因編輯公司，開(kāi)發(fā)了針對肝臟疾病的體內計劃（包括轉甲狀腺素的蛋白淀粉樣變性、乙型肝炎病毒和先天性代謝異常等），離體管道包括開(kāi)發(fā)工程細胞療法以治療腫瘤、自身免疫病等。
[1]合成生物學(xué)第二個(gè)十年：2010–2020
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