本文重點(diǎn)

在BMI正常（BMI<25）的惡性腫瘤人群中，服用維生素D3的患者發(fā)生轉移或死亡的風(fēng)險顯著(zhù)降低，但在超重或肥胖的人群中沒(méi)有差別。

引文與結論

近日，JAMA Oncology發(fā)表了一項由哈佛大學(xué)醫學(xué)院布萊根婦女醫院、丹娜法伯癌癥研究院以及流行病學(xué)教研室等聯(lián)合開(kāi)展的關(guān)于“維生素D3和晚期惡性腫瘤患者預后”之間關(guān)系的大型隊列研究。結果發(fā)現，BMI正常的晚期腫瘤患者，服用維生素D3可顯著(zhù)降低轉移和死亡風(fēng)險。

維生素D和惡性腫瘤

維生素D是脂溶性的類(lèi)固醇衍生物，以維生素D2和維生素D3最為常見(jiàn)。維生素D2由植物中的麥角固醇經(jīng)紫外線(xiàn)照射轉化而成；人體皮下貯存的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線(xiàn)照射可轉換為維生素D3，所以說(shuō)適當曬太陽(yáng)有好處！

人體內的維生素D也可來(lái)源于食物或營(yíng)養補充劑，富含維生素D的食物包括海水魚(yú)、肝臟、蛋黃、魚(yú)油和菌類(lèi)等。自身合成和膳食（或營(yíng)養補充劑）來(lái)源的維生素D經(jīng)血液循環(huán)進(jìn)入肝臟，在肝微粒體25羥化酶的作用下轉化為25-羥基維生素D [25(OH)D]。維生素D的生物學(xué)效應主要通過(guò)與其受體（vitamin D receptor，VDR）結合而發(fā)揮作用。維生素D除了可調節機體鈣磷代謝平衡外，也具有抗腫瘤作用，主要的抗腫瘤機制包括抑制腫瘤細胞增殖、促進(jìn)細胞凋亡以及調節機體免疫功能等[1]。

關(guān)于維生素D與腫瘤的關(guān)系，國內外學(xué)者開(kāi)展了大量相關(guān)的人群研究，包括維生素D與結直腸癌、乳腺癌、前列腺癌等較常見(jiàn)惡性腫瘤的關(guān)系。

1、維生素D與結直腸癌的關(guān)系

研究發(fā)現，維生素D水平＜30nmol/L，維生素D明顯缺乏的志愿者，患結直腸癌的風(fēng)險會(huì )增加31%。當超過(guò)充足水平后，結直腸癌風(fēng)險還有不小的下降，在75-＜87.5nmol/L時(shí)，風(fēng)險下降了19%，87.5-＜100nmol/L時(shí)風(fēng)險下降了27%[2,3]。

2、維生素D與乳腺癌的關(guān)系

在正常和惡性乳腺組織中，維生素D引起不同的生化反應，如抑制細胞增殖和誘導分化。維生素D的攝入減少會(huì )使乳腺增殖空間擴大，上皮細胞增殖數量增加，刺激乳腺生長(cháng)或增生。相關(guān)實(shí)驗表明，在高脂飲食的雌性SD大鼠中，減少維生素D的攝入會(huì )使乳腺生長(cháng)和致癌劑DMBA誘導乳腺腫瘤的可能性增加[4]。維生素D缺乏現象普遍存在，僅有4.8%的健康女性和0.7%的乳腺癌患者體內的維生素D是充足的。處于維生素D嚴重缺乏狀態(tài)的乳腺癌患者高達96.1%。而血漿水平每增加1納克/毫升，乳腺癌的風(fēng)險就降低16%[5]。

3、維生素D與肺癌的關(guān)系

肺癌居于我國惡性腫瘤發(fā)病及死亡的首位，2015年發(fā)表了一項分析對維生素D攝入、血清維生素D水平與肺癌的發(fā)病進(jìn)行了研究。結果顯示，血清維生素D水平與肺癌的發(fā)病呈負相關(guān)。此外，外周血25(OH)D水平與不同分期的非小細胞肺癌患者的預后是否存在關(guān)聯(lián)進(jìn)行了研究，結果提示對于早期非小細胞肺癌患者外周血高水25(OH)D及攝入維生素D較多的患者比外周血低水平25(OH)D及攝入維生素D較少的患者的RFS及OS均明顯延長(cháng)，且這種差異在IB-II期的肺癌患者中尤為明顯[6,7]。

哈佛的研究有何過(guò)人之處？

看到這相信你也產(chǎn)生疑惑，既然已經(jīng)有這么多研究表明維生素D水平與惡性腫瘤相關(guān)，為何哈佛大學(xué)醫學(xué)院開(kāi)展的這項隊列研究能脫穎而出？

這主要和該科研團隊的科研設計有關(guān)，該科研團隊開(kāi)展的這項研究為大樣本人群隊列分析，對志愿者的性別、年齡、種族和人群分布有嚴格要求。同時(shí)，志愿者服藥的依從性，密切、高效的隨訪(fǎng)，嚴格的終點(diǎn)判定，參與者健康基線(xiàn)，和隨訪(fǎng)過(guò)程中血液采集以及保存等都有嚴格的把關(guān)。此外，即使是統計分析，對于樣本量power值的要求也比較嚴苛。

圖1.設計方案

與此同時(shí)，該科研團隊還通過(guò)BMI分層來(lái)，進(jìn)一步分析不同BMI的惡性腫瘤患者，其血液中維生素D水平和其臨床預后的關(guān)系。接下來(lái)我們就一探究竟，看一下該研究的精髓有哪些！

1、所有志愿者初始血清中維生素D水平無(wú)差異

共25871參與者符合標準納入研究，參與者種族多樣（包括20.2%黑人），性別平衡（49%男性，51%女性），平均年齡67.1±7.1歲，BMI均值為28.1±5.7 kg/m2?？傮w而言，所有參與者在研究開(kāi)始時(shí)均沒(méi)有維生素D缺乏，且其血清維生素D水平無(wú)差異。同時(shí)，維生素D組和安慰劑組在高鈣血癥、腎結石或胃腸道癥狀等方面也無(wú)差異（表1）。

表1 基本信息

2、服用維生素D的晚期腫瘤患者，預后相對較好

隨訪(fǎng)期間罹患癌癥的參與者，口服維生素D和（或）安慰劑未對患者的治療方案產(chǎn)生影響。在25871名參與者中，有1617人在5.3年（range 3.8-6.1年）左右的干預期內被診斷為浸潤性癌癥。然而，與安慰劑組相比，服用維生素D的晚期癌癥患者，其轉移和死亡，顯著(zhù)降低（表2：12927人中226人服用維生素D3，12944人中274人服用安慰劑；HR，0.83；95%CI，0.69-0.99；P=0.04）。

表2 維生素D與惡性腫瘤的關(guān)系

3、維生素D需堅持服用2年

所有參與者的轉移癌以及死亡的累積發(fā)病率如圖2所示，維生素D3與安慰劑的曲線(xiàn)在2年后開(kāi)始出現差異，即使排除前2年的隨訪(fǎng)，結果也相似。

圖2 維生素D與安慰劑在晚期腫瘤患者中轉移和死亡風(fēng)險的差異

4、如果不控制體重，吃再多維生素D也沒(méi)用

對晚期腫瘤患者按照BMI大小進(jìn)行分層，BMI正常的患者，服用維生素D3能顯著(zhù)降低轉移和死亡風(fēng)險，但在超重或肥胖的人群中未見(jiàn)差異。在BMI正常范圍內，隨著(zhù)BMI數值的升高，維生素D與轉移和死亡風(fēng)險的關(guān)聯(lián)作用也逐漸減小。

表3 BMI和維生素D3影響晚期腫瘤患者的臨床預后

總結

總之，這項為期5年的每日補充維生素D的隨機臨床試驗顯示，日常補充維生素D可顯著(zhù)降低晚期癌癥患者轉移和死亡風(fēng)險，在BMI正常的個(gè)體中，風(fēng)險降低最為顯著(zhù)。

參考文獻

[1]陳冬芍, 張小田. 維生素D與結直腸癌的發(fā)生、預防與干預[J]. 中華結直腸疾病電子雜志, 2018, 7(6):518-522.

[2]Christakoudi S, Kakourou A, Markozannes G, et al. Blood pressure and risk of cancer in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition. Int J Cancer. 2020 May 15;146(10):2680-2693.

[3]于慧會(huì ), 魏立璇, 劉運泳,等. 25-羥基維生素D與結直腸癌關(guān)系的Meta分析[J]. 腫瘤防治研究, 2015, 04(4):394-394.

[4]唐煒, 陳小松, 沈坤煒. 維生素D與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險及預后的關(guān)系[J]. 外科理論與實(shí)踐, 2012, 17(3):294-294.

[5]Aldekwer S, Desiderio A, Farges MC, et al. Vitamin D supplementation associated with physical exercise promotes a tolerogenic immune environment without effect on mammary tumour growth in C57BL/6 mice. Eur J Nutr. 2020 Nov 10.

[6]康曉征, 陳克能. 維生素D對肺癌的抑癌機制[J]. 國際腫瘤學(xué)雜志, 2012, 039(008):594-597.

[7]Kong J, Chen X, Wang J, et al. Genetic Polymorphisms in the Vitamin D Pathway and Non-small Cell Lung Cancer Survival. Pathol Oncol Res. 2020 Jul;26(3):1709-1715.