新冠病毒的毒力是否有所減弱？這是全球普遍關(guān)注的問(wèn)題。11月7日，記者從深圳華大生命科學(xué)研究院獲悉，該院與香港大學(xué)生物醫學(xué)院等團隊合作的一項研究，對上述問(wèn)題給出了“可能的答案”。研究顯示，細胞代謝壓力或使新冠病毒毒力變弱。目前，相關(guān)研究成果已發(fā)表于國際期刊《基因組生物學(xué)與進(jìn)化》。
目前,科學(xué)家已發(fā)現7種人類(lèi)冠狀病毒，其中3種可引起致命呼吸系統疾病，包括嚴重急性呼吸系統綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）、中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）及新型冠狀病毒（SARS-CoV-2），其余種4季節性流行的冠狀病毒通常只引起感冒癥狀，不會(huì )造成嚴重疾病。
為了了解不同類(lèi)型冠狀病毒的基因組特征差異，研究團隊挑選了89條不同種類(lèi)的冠狀病毒全基因組，進(jìn)行堿基組成和密碼子使用偏好分析，發(fā)現冠狀病毒基因組的胞嘧啶含量普遍偏低，并且蛋白編碼區避免使用第三號位為胞嘧啶的密碼子。有趣的是，4種在人群中長(cháng)期流行的冠狀病毒胞嘧啶含量在13.0%~16.7%之間，比短期流行的冠狀病毒（SARS-CoV, 20.0%; MERS-CoV, 20.3%; SARS-CoV-2, 18.4%）要低。
據此，研究團隊提出了一個(gè)疑問(wèn)：新冠病毒在持續進(jìn)化中，基因組的胞嘧啶含量是否會(huì )下降，逐漸與長(cháng)期流行的冠狀病毒相類(lèi)似？研究人員隨后收集了公共數據庫發(fā)表的2574條全基因組序列（采樣時(shí)間為2019年12月24日至2020年4月17日），對堿基組成的變化趨勢進(jìn)行分析。結果表明：在持續傳播的過(guò)程中，新冠病毒編碼區的胞嘧啶含量的確在逐漸下降。
新冠病毒基因組的胞嘧啶含量呈下降趨勢
基于以上觀(guān)測結果，研究團隊首次從代謝層面闡述了新冠病毒在利用宿主資源時(shí)遇到的瓶頸。
三磷酸胞苷（CTP）是冠狀病毒生物合成過(guò)程的重要組分，其涉及四個(gè)重要的合成過(guò)程：病毒RNA基因組合成、病毒囊膜合成、病毒蛋白糖基化、宿主tRNA合成。由于CTP的從頭合成必須通過(guò)三磷酸尿苷（UTP）進(jìn)行，其在宿主細胞中的可用性與另外三種核苷三磷酸酯相比，受到極大限制。CTP局限導致的復制瓶頸，可能解釋了天然抗病毒蛋白viperin的作用機制——該蛋白可以將CTP轉化為ddhCTP，而ddhCTP可以終止RNA鏈的延伸，進(jìn)而抑制RNA病毒基因組復制。
研究團隊指出，對于新冠病毒演化及代謝相關(guān)的進(jìn)一步研究，可以為抗病毒藥物的研發(fā)提供新思路。
文章通訊作者之一、法國科學(xué)院院士Antoine Danchin猜想：在冠狀病毒RNA基因組大量復制的過(guò)程中，UTP可能被錯誤地用來(lái)替代CTP，從而使基因組的胞嘧啶含量下降而尿嘧啶含量上升。進(jìn)而，新冠病毒基因組核苷酸組成可能逐漸趨同于季節性流行的人類(lèi)冠狀病毒。由于密碼子的簡(jiǎn)并性，短期的胞嘧啶含量變化可能并不會(huì )影響病毒蛋白序列，但在長(cháng)期的演化過(guò)程中，該代謝瓶頸可能導致新冠病毒的致病能力逐漸變弱。
不過(guò)，值得注意的是，該新冠病毒胞嘧啶含量與致病力變化趨勢相關(guān)的假說(shuō)，仍需進(jìn)一步的實(shí)驗驗證。
CTP在冠狀病毒復制中參與的生物合成過(guò)程
除了上述對新冠病毒演化趨勢的研究，深圳華大生命科學(xué)研究院還與多家單位聯(lián)合科研攻關(guān)，開(kāi)發(fā)了針對新冠病毒的高通量測序方法，并使用多重PCR擴增子測序對新冠復陽(yáng)病人的病毒特征進(jìn)行了探究，證明了新冠病人復陽(yáng)期間的病毒來(lái)自于初次感染，且其肛拭子中的病毒可能具備感染活性，該研究成果指出了新冠肺炎康復患者出院初期隔離的重要性，為新冠肺炎防控策略的制定提供了科學(xué)參考依據。（來(lái)源：中國科學(xué)報 趙廣立）
相關(guān)論文信息：http://doi.org/10.1093/gbe/evaa229
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