基于信使核糖核酸（mRNA）的療法在各種疾病的治療方面顯示出廣闊的應用前景。例如，在臨床試驗中，mRNA介導的蛋白替代療法已用于治療幾種蛋白缺陷性疾病。體外轉錄（IVT）的mRNA可以通過(guò)內在的蛋白合成途徑恢復細胞內跨膜蛋白、分泌蛋白等的功能。此外，Cas9 mRNA與單鏈先導RNA（sgRNA）的結合進(jìn)一步將mRNA的應用范圍擴展到了基因編輯應用領(lǐng)域。其中，單堿基基因編輯技術(shù)為基因編輯領(lǐng)域的新興技術(shù)，在無(wú)須切割DNA雙鏈的前提下，通過(guò)工程改造的Cas9蛋白在基因靶位點(diǎn)處對置換單核苷酸。該技術(shù)有望糾正基因組中與疾病相關(guān)的點(diǎn)突變，推動(dòng)mRNA療法在基因治療中的應用。
然而，mRNA分子易受生物系統中廣泛存在且高度帶負電的核糖核酸酶的破壞，所以迫切需要合適的體內mRNA遞送系統。為了能夠有效保護和遞送mRNA，研究人員構建了許多生物相容性載體，如脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、聚合物納米顆粒、肽/蛋白質(zhì)-mRNA復合物和其他類(lèi)型的生物材料。在這些生物相容性載體中，脂質(zhì)衍生的納米材料是目前廣泛介導mRNA遞送的生物材料之一。然而，基于這種納米材料遞送mRNA的效率和安全性仍是臨床應用需要解決的難題之一。
美國俄亥俄州立大學(xué)藥學(xué)院的研究人員設計了一種用于高效并安全遞送mRNA的生物兼容性類(lèi)脂類(lèi)納米顆粒（LLNs），為血友病的基因治療提供了可靠工具。研究人員基于之前曾報道的TT3類(lèi)脂類(lèi)納米材料，以三-3-氨基-1,3,5-苯甲酰胺為核心的化學(xué)結構，引入可調水解速率的系列酯基側鏈。研究人員通過(guò)將TT3的核心結構與不同類(lèi)型的可生物降解脂質(zhì)鏈相結合，設計了一系列功能化的TT（FTT）LLNs，通過(guò)體外和體內試驗篩選了它們的遞送效率，并確定了性能最高的材料FTT5 LLNs。經(jīng)FTT5 LLNs遞送的長(cháng)度約為4.5kb的體外凝血因子VIII mRNA可在遞送后12小時(shí)恢復A型血友病小鼠模型中的凝血因子水平。此外，研究人員對FTT5 LLN的體內mRNA傳遞和堿基編輯能力進(jìn)行了評估。研究結果顯示，FTT5LLNs可高效遞送長(cháng)度約為5.5kb的堿基編輯Cas9 mRNA與sgRNA，在低劑量下即可完成對PCSK9的特異性編輯。
總之，該研究設計開(kāi)發(fā)了一類(lèi)生物兼容性類(lèi)脂類(lèi)納米顆粒，推動(dòng)mRNA治療領(lǐng)域的發(fā)展。
聯(lián)系客服
