本文中，小編盤(pán)點(diǎn)了科學(xué)家們近期在癌癥免疫療法研究領(lǐng)域取得的新成果，與大家一起學(xué)習！
圖片來(lái)源：William Vermi/Martina Molgora
doi：10.1016/j.cell.2020.07.013
免疫療法能通過(guò)刺激患者自身的免疫系統來(lái)攻擊癌細胞，從而就能使得部分癌癥患者的疾病快速完全緩解，這種療法在癌癥患者的治療上帶來(lái)了革命性的變革，但實(shí)際上其僅能對不到四分之一的患者發(fā)揮治療作用，因為腫瘤非常狡猾，其能有效躲避宿主免疫系統的攻擊，近日，一項刊登在國際雜志Cell上的研究報告中，來(lái)自華盛頓大學(xué)醫學(xué)院等機構的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現，阻斷名為T(mén)REM2蛋白的功能或能增強標準免疫療法藥物的治療效應，從而就有望完全消除腫瘤；相關(guān)研究結果或有望為更多癌癥患者提供一種釋放免疫療法力量的潛在新方法。
研究者M(jìn)arco Colonna說(shuō)道，從本質(zhì)上來(lái)講我們發(fā)現了一種能增強腫瘤免疫療法的新工具，抵御TREM2蛋白的抗體單獨使用時(shí)能降低特定腫瘤的生長(cháng)，但當其與免疫療法藥物相結合時(shí)我們就能看到腫瘤的完全排斥反應，目前已經(jīng)有一些抗TREM2的抗體已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗用于其它疾病的治療，因此研究人員還必須對動(dòng)物模型進(jìn)行相關(guān)研究來(lái)證實(shí)這些結果，如果的確能發(fā)揮作用的話(huà)，后期研究者將會(huì )進(jìn)一步進(jìn)行臨床試驗，因為目前有一些抗體是可用的。
doi：10.1038/s41467-020-17339-6
近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來(lái)自英國桑格學(xué)院研究所等機構的科學(xué)家們通過(guò)研究發(fā)現，腫瘤或能通過(guò)告知免疫細胞產(chǎn)生免疫抑制性類(lèi)固醇的方式來(lái)躲避宿主機體免疫系統的攻擊，研究者指出，來(lái)自小鼠皮膚和乳腺腫瘤中的免疫T細胞能夠分泌類(lèi)固醇，而抑制這些類(lèi)固醇的產(chǎn)生則能減少小鼠機體腫瘤的生長(cháng)，相關(guān)研究結果表明，移除關(guān)鍵的類(lèi)固醇產(chǎn)生基因或利用藥物關(guān)閉該基因的表達都能顯著(zhù)減緩癌癥的形成或進(jìn)展。
研究者指出，通過(guò)對小鼠進(jìn)行研究后，研究者表示，類(lèi)固醇信號通路中或許含有潛在的藥物靶點(diǎn)，其能幫助研究者開(kāi)發(fā)新型癌癥免疫療法（盡管后期還需要在人類(lèi)機體中進(jìn)行試驗）；免疫系統非常復雜，在免疫細胞保護機體免于腫瘤和感染的同時(shí)，機體中產(chǎn)生的某些化學(xué)物質(zhì)也會(huì )抑制機體免疫系統功能的發(fā)揮，這就會(huì )使得機體難以應對癌癥的挑戰，因此目前研究者迫切需要開(kāi)發(fā)出能恢復免疫系統活性的癌癥免疫療法。
doi：10.1158/1078-0432.CCR-19-3925
近日，一項刊登在國際雜志Clinical Cancer Research上的研究報告中，來(lái)自QIMR Berghofer醫學(xué)研究所等機構的科學(xué)家們通過(guò)研究揭示了為何某些黑色素瘤患者對免疫療法反應不佳，相關(guān)研究結果或能幫助研究者開(kāi)發(fā)治療潛在致死性癌癥的新型靶向性療法。
澳大利亞是全球黑色素瘤發(fā)病率最高的國家，澳大利亞健康和福利研究所估計，去年澳大利亞就有超過(guò)1.5萬(wàn)人被診斷為黑色素瘤，而且有1700多人死亡。這項研究中，研究者發(fā)現，人類(lèi)黑色素瘤細胞中名為CD155的特殊蛋白或會(huì )讓皮膚癌更難以利用免疫療法進(jìn)行治療，研究者揭示了CD155對于轉移性黑色素瘤患者進(jìn)行免疫治療有效性的重要性，而這在人類(lèi)機體中此前并未發(fā)現過(guò)。
doi：10.1016/j.immuni.2020.04.014 doi：10.1038/s41586-019-1325-x
繪制出人體在對抗癌癥過(guò)程中失去活力的免疫細胞的生命周期，使賓夕法尼亞大學(xué)醫學(xué)院的研究人員更好地了解未來(lái)的免疫療法如何使這些細胞重新煥發(fā)活力，從而幫助攻擊疾病。來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫學(xué)院的免疫學(xué)研究所主任、系統藥理學(xué)和轉化治療系主任E. John Wherry博士實(shí)驗室在新研究中第一次展示了所謂的'耗竭'T細胞發(fā)展的四個(gè)關(guān)鍵階段以及每個(gè)階段之間轉換的分子機制。
過(guò)去的研究，包括在賓夕法尼亞大學(xué)進(jìn)行的一些研究，已經(jīng)確定了耗竭T細胞的不同發(fā)育階段，但沒(méi)有一項研究提供了像這項研究這樣完整的圖景。更先進(jìn)的基因組測序和更高分辨率的譜系追蹤(一種實(shí)驗室技術(shù)，主要用于研究體內細胞的'家譜')利用黑色素瘤小鼠模型和人類(lèi)腫瘤樣本提供了更多細節。
doi：10.1038/s41586-020-2246-4
近日，一項刊登在國際雜志Nature上題為“CRISPR screen in regulatory T cells reveals modulators of Foxp3”的研究報告中，來(lái)自加利福尼亞大學(xué)等機構的科學(xué)家們通過(guò)研究表示，對調節性T細胞進(jìn)行CRISRP篩選或有望揭示Foxp3分子的調節子，Foxp3是控制Treg細胞（調節性T細胞）發(fā)育和功能的關(guān)鍵轉錄因子之一，它的是Treg免疫生物學(xué)重要的進(jìn)步，也為科學(xué)家們進(jìn)一步了解Treg功能和作用機制打開(kāi)了一扇“門(mén)”。
Treg細胞是控制機體免疫反應并維持機體平衡所需的關(guān)鍵細胞，同時(shí)其也是機體抗腫瘤免疫力的重要屏障，相反，Treg細胞的不穩定則會(huì )促進(jìn)自身免疫或更多更有效的抗腫瘤免疫，其主要特征表現為主要轉錄因子Foxp3的缺失及促炎性特性的獲得；全面深入理解調節Foxp3因子的通路或能幫助研究人員開(kāi)發(fā)出更有效的Treg療法來(lái)治療多種自身免疫性疾病和癌癥，利用新型的功能性遺傳工具則能系統性地解析調節Foxp3表達的基因調節程序。
圖片來(lái)源：EMBO Reports, 2020, doi:10.15252/embr.201948904
doi：10.15252/embr.201948904
在一項新的研究中，來(lái)自美國天普大學(xué)劉易斯-卡茨醫學(xué)院和?？怂共趟拱┌Y中心的研究人員首次發(fā)現一種主要在雄性生育力中起著(zhù)重要作用的稱(chēng)為EGR4的分子可作為免疫激活的關(guān)鍵剎車(chē)發(fā)揮作用。他們還發(fā)現移除EGR4（即有效釋放這種關(guān)鍵的剎車(chē)）可促進(jìn)殺傷性T細胞激活，這些T細胞浸潤并攻擊腫瘤，從而增強抗癌免疫力。相關(guān)研究結果近期發(fā)表在EMBO Reports期刊上。
研究者Jonathan Soboloff教授解釋道，其他早期生長(cháng)反應蛋白（EGR）對T細胞的活性很重要，但是EGR4是否也具有免疫功能卻被大大忽略了。我們的研究揭示了EGR4重要性的一個(gè)新方面。在初始的實(shí)驗中，這些研究人員發(fā)現T細胞活化與EGR4上調相關(guān)。他們隨后發(fā)現，從免疫細胞中敲除或清除EGR4會(huì )導致鈣信號的急劇增加和Th1細胞群體的擴張。Th1細胞對包括腫瘤細胞在內的外來(lái)實(shí)體的存在作出反應，激活殺傷性T細胞，然后清除入侵者。Soboloff博士說(shuō)，“我們從以前的研究工作中知道T細胞控制鈣信號，而且當細胞內鈣水平升高時(shí)，鈣信號可以驅動(dòng)T細胞活化?！?/p>
doi：10.1038/s41586-020-2071-9
腫瘤已經(jīng)找到各種方法來(lái)防止免疫系統攻擊它們。就醫學(xué)本身而言，醫學(xué)已經(jīng)用癌癥免疫療法進(jìn)行了反擊。主要的方法是使用檢查點(diǎn)抑制劑，這種藥物可以幫助免疫系統識別外來(lái)癌細胞。另一種方法，CAR-T細胞療法，直接改造人們的T細胞來(lái)有效地識別癌細胞并殺死它們。但并不是所有的患者都能從這些方法中受益，這些方法只適用于少數癌癥類(lèi)型，CAR-T細胞療法有很大的風(fēng)險。研究人員在Nature雜志上發(fā)表的一項新研究，為這個(gè)'兵工廠(chǎng)'增加了另一種策略，這種策略有可能在更多類(lèi)型的癌癥中發(fā)揮作用。它能重新激活一種叫做gasdermin E的基因，利用我們已經(jīng)有的免疫反應攻擊癌細胞，但這種免疫反應在許多癌癥中被抑制。
研究者表示，Gasdermin E是一種非常有效的腫瘤抑制基因，但在大多數腫瘤組織中，它要么沒(méi)有表達，要么發(fā)生了突變，當你在腫瘤中重新激活gasdermin E時(shí)，它可以將一個(gè)免疫系統無(wú)法識別的'冷'腫瘤轉變成一個(gè)免疫系統可以控制的'熱'腫瘤。
doi：10.1126/science.aay3224
人類(lèi)胸腺的首個(gè)細胞圖譜可能會(huì )導致新的免疫療法來(lái)治療癌癥和自身免疫疾病。如今，在一項新的研究中，來(lái)自英國紐卡斯爾大學(xué)、韋爾科姆基金會(huì )桑格研究所和比利時(shí)根特大學(xué)等研究機構的研究人員繪制出胸腺組織在人類(lèi)一生中的圖譜，以了解它如何發(fā)育和產(chǎn)生重要的稱(chēng)為T(mén)細胞的免疫細胞。在未來(lái)，這些信息可能有助于科學(xué)家們構建出人造胸腺和設計改進(jìn)的治療性T細胞。相關(guān)研究結果發(fā)表在Science期刊上。
這種人類(lèi)胸腺圖譜揭示了新的細胞類(lèi)型和鑒定出指示未成熟的免疫細胞如何發(fā)育為T(mén)細胞的信號。它還可能有助于科學(xué)家們理解影響T細胞發(fā)育的疾病，比如重癥綜合性免疫缺陷（SCID），并加入到正在構建的人類(lèi)細胞圖譜（Human Cell Atlas）計劃中。胸腺位于胸部，可產(chǎn)生T細胞，即抵抗感染和疾病的關(guān)鍵白細胞。這些T細胞隨后離開(kāi)胸腺進(jìn)入血液和身體其他部位以便進(jìn)一步成熟。T細胞尋找并消滅入侵的細菌和病毒，還可以識別癌細胞并殺死它們。
胸腺發(fā)育出現問(wèn)題導致有缺陷的T細胞產(chǎn)生。這可能會(huì )導致嚴重的免疫缺陷（比如SCID），從而使得人們容易感染?；蛘?，它可以影響T細胞調節，從而導致自身免疫疾病，比如1型糖尿病。盡管已經(jīng)對成熟的T細胞進(jìn)行了充分的研究，但尚未完全了解人類(lèi)胸腺和其中的T細胞發(fā)育。
doi：10.1038/s41467-020-14568-7
腫瘤發(fā)生突變的能力能使其躲避化療和其它療法并順利逃脫，因此，在癌癥治療中，促進(jìn)癌細胞產(chǎn)生基因突變或許對于研究人員而言并不是一條合理的道路，日前，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來(lái)自梅奧診所等機構的科學(xué)家們通過(guò)對小鼠模型和人類(lèi)細胞進(jìn)行分析，采用了一種有悖常理的方法來(lái)進(jìn)行研究，他們發(fā)現，當這種方法讓癌細胞對化療產(chǎn)生耐受性時(shí)，其也會(huì )促進(jìn)腫瘤對免疫療法敏感，因此，這種方法或許能夠成功應對多種類(lèi)型腫瘤及單個(gè)患者的基因組。
研究者Richard Vile博士表示，我們對兒童腦瘤和黑色素瘤模型進(jìn)行研究后發(fā)現，在小鼠機體中，高水平的APOBEC3B蛋白或會(huì )驅動(dòng)較高的腫瘤突變率，與此同時(shí)，高水平的APOBEC3B也會(huì )促進(jìn)癌細胞對免疫檢查點(diǎn)抑制劑變得敏感，免疫檢查點(diǎn)抑制劑是一種主要的免疫療法機制。
doi：10.1126/science.aay0524
在一項新的研究中，來(lái)自美國達特茅斯蓋澤爾醫學(xué)院和明尼蘇達大學(xué)等研究機構的研究人員研究了一種調節癌癥和自身免疫疾病中免疫反應的重要靶標：VISTA（V-domain Ig suppressor of T-cell activation， T細胞活化V結構域Ig抑制劑）。作為一種調節性分子，VISTA可阻止免疫系統中的T細胞被自身抗原（比如癌細胞中的抗原）激活。這項新的研究描述了VISTA如何控制T細胞反應，相關(guān)研究結果發(fā)表在Science期刊上。
雖然需要強大的免疫反應來(lái)幫助保護宿主免受感染，但是免疫系統還必須抑制這些反應的強度，以限制它可能造成的損害。在過(guò)去8到10年中，Noelle博士及其研究團隊已鑒定出免疫系統用來(lái)調節免疫反應的一些分子。雖然這些分子通常發(fā)揮有益作用，但是它們也限制了抗腫瘤免疫反應的強度。Noelle團隊了解到，關(guān)閉這些抑制免疫反應的分子“剎車(chē)”可以對癌癥進(jìn)行治療。VISTA是這些負面調節免疫反應的分子剎車(chē)之一。（生物谷Bioon.com）
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