本文為轉化醫學(xué)網(wǎng)原創(chuàng )，轉載請注明出處
作者：竹子
導言：加利福利亞大學(xué)圣地亞哥分校的科學(xué)家在《基因組生物學(xué)與進(jìn)化》上發(fā)表在的一篇研究表明，通過(guò)分析遠古人類(lèi)尼安德特人和丹尼索瓦人以及現代人類(lèi)基因組，發(fā)現至少在60萬(wàn)年前，這三種人的祖先中都發(fā)生了免疫細胞的進(jìn)化。這些遺傳變化可能增強了人體防御利用唾液酸進(jìn)化的病原體的能力，但卻造成了新的弱點(diǎn)。
最近，加利福尼亞州圣地亞哥大學(xué)（UCSD）傳染病演變研討會(huì )上，病理學(xué)家尼西·瓦爾基（Nissi Varki）指出，人類(lèi)患有一系列致命疾病，包括傷寒、霍亂、腮腺炎、百日咳、麻疹、天花、脊髓灰質(zhì)炎和淋病，不會(huì )影響類(lèi)人猿和大多數其他哺乳動(dòng)物。所有這些病原體都遵循相同的常見(jiàn)途徑侵入人體細胞：它們操縱一種稱(chēng)為唾液酸的糖分子。數以?xún)|計的這些糖散布在人體每個(gè)細胞的外表面，而人體中的唾液酸與類(lèi)人猿中的唾液酸不同。
人類(lèi)獨特的唾液酸本身曾經(jīng)是防御疾病的一種手段，進(jìn)化生動(dòng)地說(shuō)明了人類(lèi)與微生物之間競爭。這場(chǎng)進(jìn)化軍備競賽的競技場(chǎng)是糖萼，一種保護所有細胞外膜的糖衣。它由從細胞膜長(cháng)出的大量分子組成。唾液酸位于最高的分支頂端，稱(chēng)為聚糖糖鏈，扎根于膜深處的脂肪和蛋白質(zhì)。
從唾液酸的重要性和數量來(lái)看，它們通常是入侵病原體遇到的第一個(gè)分子。人類(lèi)細胞表面覆蓋一種唾液酸，N-乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Ac）。但是類(lèi)人猿和大多數其他哺乳動(dòng)物也攜帶另一種，N-羥乙酰神經(jīng)氨酸（Neu5Gc）。
200多萬(wàn)年前，根據多種分子鐘方法，6號染色體上的CMAH基因發(fā)生突變，使人類(lèi)祖先不再能夠產(chǎn)生Neu5Gc。相反，他們產(chǎn)生了更多的另一種唾液酸Neu5Ac。合著(zhù)者之一，加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的進(jìn)化生物學(xué)家，帕斯卡·加涅克斯（Pascal Gagneux）說(shuō)：“現代人類(lèi)細胞的表面已經(jīng)進(jìn)行了一次遠古時(shí)期的徹底改造。鳥(niǎo)類(lèi)、一些蝙蝠、雪貂和新大陸猴子都分別進(jìn)行了相同的進(jìn)化變化?！?/p>
該論文的資深作者，瓦爾基的配偶，加州大學(xué)圣地亞哥分校的醫師科學(xué)家阿吉特·瓦爾基（Ajit Varki）認為，這種變化可能是為了抵御瘧疾。感染黑猩猩的瘧原蟲(chóng)不再能夠與我們紅細胞上改變的唾液酸結合。
但在接下來(lái)的100萬(wàn)年左右的時(shí)間里，這種突變成為了一種不利條件，因為Neu5Ac成為了其他病原體的最?lèi)?ài)入口。在加州大學(xué)圣地亞哥分校人類(lèi)學(xué)學(xué)術(shù)研究和培訓中心組織的傳染病專(zhuān)題討論會(huì )上，研究人員描述了多種疾病如何利用Neu5Ac進(jìn)入細胞或逃避免疫細胞。
冠狀病毒似乎也不例外。大多數冠狀病毒分兩步感染細胞，首先識別大量的唾液酸作為結合位點(diǎn)，然后尋找親和力更高的蛋白受體，如ACE2。阿吉特·瓦爾基（Ajit Varki）打了個(gè)比喻，可以想像它是一個(gè)初次握手或介紹，然后才可以要求約會(huì )。有兩個(gè)預印本表明，新冠病毒SARS-CoV-2在與ACE2受體結合并刺穿人類(lèi)細胞之前，也與唾液酸對接。
在過(guò)去的研究中，阿吉特和加涅克斯提出，細胞的改造和Neu5Gc的丟失甚至可能導致了人類(lèi)新物種的起源。如果一個(gè)只有Neu5Ac唾液酸的女人與一個(gè)仍然表達Neu5Gc的男人交配，那么她的免疫系統可能會(huì )排斥該男人的精子或由此發(fā)育的胎兒。研究人員推測，這種生育障礙可能已在200多萬(wàn)年前，就將同族人口分為了不同的物種。
但是唾液酸的變化也引發(fā)了病原體和人類(lèi)祖先之間的新軍備競賽。在這項新研究中，研究人員掃描了6個(gè)尼安德特人，2個(gè)丹尼索瓦人和1000個(gè)人類(lèi)的免疫基因，還觀(guān)察了數十只黑猩猩，倭黑猩猩，大猩猩和猩猩。他們發(fā)現，進(jìn)化變化明顯改變了唾液酸結合免疫球蛋白型凝集素，后者通常位于人類(lèi)免疫細胞表面并識別唾液酸。
免疫球蛋白型凝集素（Siglecs）是分子哨兵：它們探測唾液酸，以了解它們是人體的熟悉部分還是外來(lái)入侵者。如果Siglecs發(fā)現受損或缺失的唾液酸，它們就會(huì )發(fā)出信號，提示免疫細胞激活，激發(fā)一支炎癥軍隊攻擊潛在的入侵者或清理受損的細胞。如果唾液酸反而似乎是人體自身細胞的正常部分，則其他抑制性Siglecs會(huì )抑制免疫防御，以免攻擊自己的組織（如下圖）。
研究人員發(fā)現，現代人、尼安德特人和丹尼索瓦人在19號染色體CD33基因簇編碼的13個(gè)Siglecs中，有8個(gè)基因組DNA發(fā)生了功能變化 。這種進(jìn)化的熱點(diǎn)僅發(fā)生在Siglec基因變體中，而不發(fā)生在染色體上的附近基因中，這表明自然選擇支持這些變化，大概是因為它們有助于對抗靶向Neu5Ac的病原體。
第一作者，肯塔基大學(xué)的進(jìn)化生物學(xué)家納茲尼恩·汗（Naazneen Khan）認為，類(lèi)人猿沒(méi)有表現出這些變化。鑒于古人類(lèi)存在突變，這種進(jìn)化的爆發(fā)一定是在60萬(wàn)年前，現代人血統分化之前發(fā)生；但200萬(wàn)年前，在CMAH基因發(fā)生突變之后，可能發(fā)生在現代人和尼安德特人的祖先的直立人身上。
大多數Siglecs在免疫細胞上發(fā)現，但研究小組報告，一些經(jīng)歷了進(jìn)化變化的人類(lèi)Siglecs在其他類(lèi)型的人類(lèi)細胞中表達，包括在胎盤(pán)、子宮頸、胰腺、腸和大腦。尼西認為，Siglecs的出現可能是與感染這些組織的病原體激烈斗爭的副作用。
雖然最近發(fā)生突變的Siglecs保護人們免受病原體的侵害，但它們也可能導致其他疾病。某些經(jīng)過(guò)基因改變的希格勒氏菌與炎癥和自身免疫性疾病（如哮喘和腦膜炎）有關(guān)。研究人員認為，這些改變了的Siglecs可能一直處于高度警戒狀態(tài)，不會(huì )抑制針對人體自身組織的免疫反應。它們甚至可能使某些人更容易出現嚴重COVID-19中出現的失控炎癥。
德國漢諾威醫學(xué)院糖生物學(xué)家麗塔·杰拉迪·沙恩（Rita Gerardy-Schahn）表示，這項研究強調了廣泛的進(jìn)化原理。這很好地表明，自然選擇并不總是追求最佳解決方案，因為最佳解決方案一直在變化，短期內最適合的自然選擇，可能就是明天的錯誤選擇。
參考：
https://www.sciencemag.org/news/2020/07/ancient-microbial-arms-race-sharpened-our-immune-system-also-left-us-vulnerable
聯(lián)系客服
