編者按：
隨著(zhù)老齡化和人口增加，癡呆癥已經(jīng)成為全球性問(wèn)題，為社會(huì )帶來(lái)了巨大的負擔。然而，當前，尚無(wú)預防和改善癡呆癥的有效治療措施。不過(guò)，近年來(lái)，許多研究發(fā)現，飲食模式如地中海飲食等與癡呆癥的患病風(fēng)險存在密切聯(lián)系。
那么，我們是否可以通過(guò)膳食預防癡呆癥呢？
今天我們特別編譯發(fā)表在 BMJ 雜志上關(guān)于營(yíng)養與癡呆風(fēng)險的文章，希望該文能夠為相關(guān)的產(chǎn)業(yè)人士和諸位讀者帶來(lái)一些啟發(fā)與幫助。
主要內容：
● 據預估，到 2050 年，全球癡呆癥發(fā)病率將為現在三倍，目前尚未有有效治療措施
● 改善飲食行為或可降低癡呆癥的風(fēng)險和發(fā)病率
● 由于癡呆癥的病因涉及多方面的因素，因此可能補充能夠同時(shí)以生物學(xué)通路和風(fēng)險因素為靶向的膳食成分更佳
● 膳食模式和食物（而不是單一膳食成分）的改變或許能夠顯著(zhù)改善認知
● 需要更多的隨機對照試驗來(lái)支持前瞻性隊列論據，以證實(shí)相關(guān)的干預措施的效果和作用，并為公共衛生政策提供依據
全球約有 500 萬(wàn)人患有癡呆癥，主要是阿爾茨海默癥?，F在，癡呆癥已經(jīng)成為老年人出現殘疾和需要被照顧的主要原因。
據預測，由于老齡化和人口增加，到 2050 年，癡呆癥的患病率將是現在的三倍。不過(guò)，隨著(zhù)教育程度的提高和心血管健康的改善，一些高收入國家癡呆癥的年齡標化患病率已經(jīng)出現下降的趨勢，這在一定程度上抵消了由于老齡化和人口增加造成的增長(cháng)[1]。
在英格蘭和威爾士，癡呆癥已經(jīng)成為女性的第一大死因，男性的第二大死因，2017 年分別造成了 16.3%和 8.7%的總死亡率。調查表明，癡呆癥患者中三分之二是女性，然而出現這種性別差異的原因罕為人知[2]。
獲得批準可用于預防或改善癡呆的藥物尚未出現。目前，針對阿爾茨海默癥的四種藥物（多奈哌齊、利斯的明、加蘭他敏和美金剛）僅能用來(lái)暫時(shí)緩解相關(guān)的癥狀。因此，為了降低個(gè)人風(fēng)險并減少患病人數，需要尋找預防或延遲神經(jīng)病變或大腦血管功能障礙發(fā)展的手段。
2014 年發(fā)布的《英國癡呆癥的發(fā)展軌跡——正在改變》報告預計，如果將癡呆癥的初發(fā)時(shí)間推遲 2~5 年，那么到 2050 年，全英國的癡呆癥患者將減少 19%~33%【3】。而在一項基于美國人的研究中，Brookmeyer 等人預測，如果使用干預方法將發(fā)病時(shí)間推遲 5 年，50 年內癡呆癥的病例將會(huì )減半【4】。
據估計，全球約有三分之一的阿爾茨海默癥均與一些可以改變的風(fēng)險因素相關(guān)【5】，包括許多與營(yíng)養和生活方式相關(guān)的因素（抑郁、中年肥胖、中年高血壓和 2 型糖尿?。?。其中，心血管代謝健康是衰老相關(guān)認知功能和癡呆風(fēng)險的主要決定性因素。
相比于心血管疾病、2 型糖尿病、骨質(zhì)疏松和胃腸道疾病等慢性病，針對營(yíng)養在衰老相關(guān)的認知下降中的作用的研究尚處于起步階段。盡管結果并不完全一致【6】，但越來(lái)越多的前瞻性隊列研究表明，食物中的生物活性組分與癡呆風(fēng)險下降相關(guān)【7,8】。
雖然許多研究仍然認為癡呆癥是一種綜合疾病，但是人們開(kāi)始意識到可能由于病理學(xué)的不同，癡呆癥的不同類(lèi)型（如阿爾茨海默癥、血管性癡呆、路易體癡呆）的認知狀況或會(huì )受到不同的膳食因素影響。
此外，一個(gè)大型回顧性隊列研究表明，包括健康飲食在內的行為方式能夠在一定程度上降低癡呆高遺傳風(fēng)險的外顯率。
通過(guò)系統模型，人們能夠探究觀(guān)察到的聯(lián)系背后的潛在分子和生理機制，包括心血管代謝健康的改善和腦血流灌注，以及對大腦中的神經(jīng)功能、能量代謝和 β-淀粉樣蛋白生成的直接影響。
不過(guò)，目前關(guān)于初步干預的隨機對照試驗主要以認知狀況和大腦容量（使用 MRI 測定）為主要試驗指標，很少將突發(fā)性癡呆作為一種結果衡量，因此這些試驗的結論具有一定的局限性，可信度也較低【7,10】。
一些證據表明，食物中的生物活性成分可以保護認知健康18，包括維生素 B、抗氧化維生素、硒、維生素 D、中鏈甘油三酯和長(cháng)鏈 Ω-3 脂肪酸。但是這些證據并非結論性的。這些成分的干預效果可能更容易出現于那些攝入量基準本身較低并進(jìn)行長(cháng)期干預后的人群中。
在采取健康飲食模式的人群中，有良好的證據證明了營(yíng)養對大腦功能具有有益影響，這可能是因為幾種生物活性成分的協(xié)同作用影響了許多生理過(guò)程以及與認知功能減退有關(guān)的某些潛在信號通路。
可以合理推測的是，相比于那些已被診斷為癡呆癥（出現明顯神經(jīng)元缺失）的人，營(yíng)養可能對認知健康或者剛出現前驅癥狀的人來(lái)說(shuō)影響更大，但是這并未被嚴謹證明。
在本文中，我們聚焦于魚(yú)油/Ω-3 脂肪酸二十二碳六烯酸（DHA）、生酮干預和以植物為基礎的飲食模式（如地中海飲食）等方法，探究營(yíng)養對緩解衰老相關(guān)認知下降的潛力。這些領(lǐng)域的突破性進(jìn)展以及存在的異質(zhì)性為研究營(yíng)養-認知的因果關(guān)系（特別是衰老過(guò)程中的）提供了見(jiàn)解，也帶來(lái)了巨大挑戰。
富含油脂的魚(yú)類(lèi)，包括鮭魚(yú)、馬鮫魚(yú)、鯡魚(yú)、金槍魚(yú)和沙丁魚(yú)，它們是長(cháng)鏈 n-3 脂肪酸，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸（DHA）的主要膳食來(lái)源。海藻油軟膠囊則是 DHA 的素食來(lái)源。
大腦中高度富含 DHA，DHA 在腦脂肪中占 15%，而其他組織中不足 5%【11】。DHA 在胎兒和嬰兒腦部發(fā)育中的作用被廣泛接受。
前瞻性隊列研究發(fā)現，魚(yú)和 DHA 的高攝入量和老年人認知健康改善呈正相關(guān)，可降低 10~30%的阿爾茨海默癥、死亡、腦萎縮和認知能力下降的風(fēng)險，效果相當于延后 2~4 年衰老【12~16】，并且在女性中表現出更為明顯的作用【15】。
對 21 個(gè)隊列研究的薈萃分析發(fā)現，每天增加 100mg 膳食 DHA 的攝入與癡呆癥（相對風(fēng)險 0.86，95%CI 0.76-0.96）和阿爾茨海默癥（0.63，0.511-0.76）的風(fēng)險降低相關(guān)【14】。
此外，魚(yú)類(lèi)還是大腦需要的許多營(yíng)養素的來(lái)源，包括維生素 B12、硒和維生素 D，這些營(yíng)養素可能共同造成了觀(guān)察到的認知益處。因此，如果可能，更應該建議食用魚(yú)肉而非魚(yú)油補充劑作為 DHA 來(lái)源。
像 DHA/魚(yú)肉這樣的膳食組分被認為是整體健康膳食（如下文討論的地中海飲食）和良好行為習慣的標志，不過(guò)，我們也要考慮到殘余混雜的可能性。因為在前瞻性隊列研究中觀(guān)察到的某些與 DHA 有關(guān)的認知益處，可能是由于不明物質(zhì)的攝入所造成的【17】?；诖?，與吃魚(yú)和 DHA 相關(guān)的益處可能存在偏差【18】。
一些隨機對照試驗報道了關(guān)于補充 DHA 的混雜結果，其中一項試驗的補充時(shí)間長(cháng)達 3 年。
DHA 是 Souvenaid（Fortasyn Connect）藥膳的活性成分之一，用于改善認知衰老。在 LipiDiDiet 研究中，Souvenaid 對主要評估指標并無(wú)作用，但是與臨床癡呆評分提高和海馬體（阿爾茨海默癥主要影響的腦區）萎縮減少相關(guān)【19】。
DHA 干預反應的不同結果可能與基線(xiàn)時(shí) DHA 和認知的水平有關(guān)。
與那些發(fā)病較久的患者不同【22】，年紀更輕的成人【20】和輕微認知損傷【21】的人群呈現出對認知的益處。
早期的標志物是 APOE4（25%白種人攜帶），特別是那些攜帶 APOE4 變體的女性，可能大腦攝入的 DHA 更少，水平更低，因此能夠從更高劑量的 DHA 補充措施中獲益【2,23,24】。
對于 DHA 和其他膳食成分，需要考慮到許多變量，包括運輸到腦部的過(guò)程和達到穩定狀態(tài)需要的時(shí)間，還要考慮認知益處是對大腦結構、血流灌注或代謝具有直接影響，還是通過(guò)影響心血管代謝健康等發(fā)揮間接作用。
大腦 DHA 的半衰期約為 2.5 年【25】，因此可能需要至少一年的補充干預來(lái)探索與神經(jīng)細胞 DHA 豐富度相關(guān)的認知益處，以及對 β-淀粉樣蛋白、tau 蛋白代謝以及突觸可塑性的影響【2,26】。
衰老的大腦面臨的挑戰之一是葡萄糖攝入的慢性不足。相比于年輕人，認知上健康的老年人大腦葡萄糖的攝入減少 7~8%，這種減少在輕微認知損傷中（阿爾茨海默癥前驅階段）以及阿爾茨海默癥患者中更為嚴重【27】。
盡管大腦葡萄糖水平低可能是病程發(fā)展的后果，但是葡萄糖攝取下降的兩個(gè)方面——腦細胞損失和認知能力持續下降，表明可能需要重新思考這種解釋。
首先，那些有患阿爾茨海默癥風(fēng)險的人（即年齡較大但仍然認知功能正常，具有早衰蛋白或 APOE4，或 2 型糖尿病的人），在認知功能下降之前，大腦中葡萄糖攝取已經(jīng)較低【28】。
其次，利用正電子發(fā)射斷層成像和酮示蹤劑（11C-乙酰乙酸）的研究表明，與葡萄糖不同，大腦對酮體的利用在衰老人群、輕度認知存在損傷的人和阿爾茨海默癥患者中都是正常的【29~31】。
酮體是大腦第二重要的能量來(lái)源，相比于葡萄糖，大腦對酮體的利用是一個(gè)活躍的調節過(guò)程。
因此，雖然許多腦細胞中葡萄糖代謝因為衰老或阿爾茨海默癥而出現退化，但是這些細胞因為仍能代謝酮體，所以并未凋亡。當然，它們會(huì )慢慢變得缺乏能量（葡萄糖），但是它們仍能利用酮體發(fā)揮并維持功能，也就是一種被稱(chēng)為“大腦能量救助”的新興理念。
在正常情況下，葡萄糖提供了大腦 95%的能量需求。但是，當膳食中碳水化合物或總能量有限的情況下，酮體（β-羥基丁酸和乙酰乙酸鹽）可以有效地替代葡萄糖。
而且，通過(guò)膳食進(jìn)行生酮補充的研究發(fā)現，具有輕微認知損傷或患有阿爾茨海默癥的人的大腦所利用的酮體與循環(huán)中增加的酮體成正比，這或可減少腦葡萄糖的利用【33,34】。
近期的臨床研究表明，使用酮體進(jìn)行“大腦能量救助”與輕微認知損傷和阿爾茨海默癥患者中出現的認知改善結果存在相關(guān)性。這些研究或是使用了一種低碳水化合物（生酮）飲食方式【35~37】，或是補充了 20~30g/天的生酮中鏈甘油三酯【34,38,39】。
其中兩項研究通過(guò)酮示蹤劑和正電子發(fā)射斷層成像表明，酮體不僅能夠進(jìn)入輕微認知損傷人群的大腦【37】，而且發(fā)現血漿中酮體含量的增加與一些認知測試中發(fā)現的改善呈正相關(guān)【34】，這表明大腦對酮體的利用與認知表現改善之間存在直接的相關(guān)機制。
此外，酮體干預可能也會(huì )改善疾病，因為臨床前和臨床報告表明，癡呆癥發(fā)病的神經(jīng)病理學(xué)過(guò)程涉及到癡呆相關(guān)蛋白質(zhì)、β-淀粉樣蛋白和磷酸化 tau 蛋白的積聚，而補充酮體或可抑制這些蛋白的積累【37,40,41】。
這些結果鼓舞人心，但是生酮飲食的依從性低，而且生酮中鏈甘油三酯可能會(huì )造成胃腸道不適。因此我們需要更多的工作來(lái)優(yōu)化生酮干預措施（劑量、干預時(shí)間、配方）并在更大型的隨機對照試驗中進(jìn)行測試，以進(jìn)一步證明它們在輕微認知損傷人群或阿爾茨海默癥患者中提高認知表現的作用。
生酮干預可能在某種程度上是通過(guò)增加胰島素敏感性或刺激體重減輕來(lái)間接影響認知結果的。而且研究發(fā)現，如果將生酮干預與日常鍛煉結合，或可更有效地減緩阿爾茨海默癥的發(fā)展【42】。
鑒于越來(lái)越多的證據表明了生酮飲食對心血管代謝的安全性，越來(lái)越多人希望將它用于治療 2 型糖尿病【43】，因此，目前已有一個(gè)用于評估生酮飲食對認知功能和阿爾茨海默癥風(fēng)險的影響長(cháng)期對照干預試驗獲批。
近來(lái)的研究已經(jīng)從還原論轉向營(yíng)養、健康和慢性疾病【17】，并聚焦于膳食模式帶來(lái)的影響，如地中海飲食、DASH 飲食（用于治療高血壓）以及混合MIND 飲食（延緩神經(jīng)變性的地中海-DASH 飲食干預）。
此外，WHO 和英國公共衛生局還提倡采用飲食療法來(lái)延緩或防止認知功能下降【7,44】。
地中海飲食要求攝入大量的水果、蔬菜、橄欖油、全谷物、不飽和脂肪酸和魚(yú)肉，并且限制紅肉的攝入，建議適度規律飲酒。
一項涉及 34168 位參與者的薈萃分析表明，嚴格采用地中海飲食或可降低認知紊亂的風(fēng)險 21%，阿爾茨海默癥的風(fēng)險降低 40%【45】。近期 EPIC 隊列研究（歐洲癌癥與營(yíng)養前瞻性研究）表明，嚴格遵循地中海飲食能夠使全球的認知衰老延緩 1.7 年【46】。
許多現代西方飲食模式中的食物并未被納入傳統地中海飲食，比如高脂肪的乳制品、加工肉類(lèi)、碳酸飲料、糖和甜點(diǎn)。
而 PREDIMED、 MIND 和 DASH 飲食都是地中海風(fēng)格的飲食，且這三者均能改善認知狀況，分別能在 4.5 年后降低 53%、54%和 39%的阿爾茨海默癥發(fā)病率【49】。
一項干預試驗（FINGER）干預了生活方式的多個(gè)方面，其中之一是改變飲食習慣，結果發(fā)現受試者的認知結果得到改善。具體地，2 年后，相比于對照組，干預組認知水平顯著(zhù)改善 25%（通過(guò)神經(jīng)心理學(xué)測試組的評估），大腦控制功能更強（150%），運轉速度更快（89%）【50,51】。
這些發(fā)現表明，鼓勵地中海風(fēng)格并摒棄典型西式飲食的高能量食物對認知健康有益。不過(guò)，雖然 PREDEIMED 研究表明在采取地中海飲食后輕度認知損傷的發(fā)病率降低52，但是現在仍然缺乏以突發(fā)性輕度認知損傷和阿爾茨海默癥作為初級指標的縱向隨機對照試驗。
整體的證據支撐了這些全食物飲食的依從性對癡呆癥和認知功能的保護作用，但是在相同飲食或不同飲食之間均存在著(zhù)不一致的結果【45】。
矛盾的結果可能是由于地理區域的差異造成的。近期的系統性綜述表明，80%在地中海地區的隊列研究呈現出與認知健康的顯著(zhù)相關(guān)性，而非地中海地區只有 50%【53】。
出現這種地理性差異的可能原因是多方面的。
首先，飲食依從性得分可能反映了地中海地區和非地中海地區不同的飲食模式，例如地中海地區更多地使用橄欖油、魚(yú)肉和和蔬菜；其次，依從性得分并未考慮到反映非地中海地區的西式飲食的食物；第三，在地中海地區，依從性評分還可能反映了一種具有防止認知功能下降的生活方式，包括體育鍛煉和社交活動(dòng)【54,55】。
膳食反應的異質(zhì)性也可能是由于個(gè)體在營(yíng)養代謝上存在差異。
在那些采取植物基飲食的人中觀(guān)察到腸道菌群不僅組成發(fā)生變化，還出現了其他有益變化【56】。而且研究還發(fā)現攝入較多的植物基食物，與更低的三甲胺氧化物水平、更高的短鏈脂肪酸、分解纖維的微生物和腸道菌群的豐度呈現相關(guān)性【57,58】。
這些腸道菌群的變化與腸-腦軸相關(guān)。短鏈脂肪酸，特別是丁酸鹽，可以增強大腦中神經(jīng)營(yíng)養因子的表達，而三甲胺氧化物與突觸可塑性相關(guān)蛋白的表達降低有關(guān)，后者包括對學(xué)習和記憶具有重要作用的 N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸受體【59,60】。
如果微生物組能夠影響腸-腦軸，那么飲食或許可以通過(guò)高纖維、多酚和增加益生菌攝入的植物基飲食或地中海飲食改變腸道菌群，進(jìn)而影響認知損傷的進(jìn)程。同樣，微生物組的組成與代謝可能也會(huì )影響認知反應，甚至可能成為干預措施改變的目標。
除了大腦功能所需要的營(yíng)養素，地中海飲食中精制糖含量的減少也可能有助于增加葡萄糖耐受性。這或可通過(guò)減少衰老過(guò)程中的慢性胰島素抵抗來(lái)幫助滿(mǎn)足衰老大腦的能量需求（葡萄糖和酮體），以維持良好認知。
前瞻性隊列研究的論據表明，飲食行為的改變或可將癡呆癥的初發(fā)時(shí)間延遲數年。目前的實(shí)驗依據主要依賴(lài)于認知或其它癡呆風(fēng)險的替代標志物，通常具有不確定的預后價(jià)值，而且缺對癡呆癥亞型的敏感性和特異性的考慮。
理想情況下，應該開(kāi)展以突發(fā)疾?。òV呆或輕度認知障礙）作為主要結果，并且具有穩定認知結果的縱向隨機對照試驗。
代謝機制和臨床前研究能夠幫助我們洞察其中的機制，以提供所需的證據，做出因果推論，并充分確定療效，為政策提供信息【17】。
由于隨機對照試驗往往耗時(shí)長(cháng)且昂貴，因此這些試驗很需要經(jīng)過(guò)驗證的疾病影像學(xué)和生化生物標志物的支持，以探究有風(fēng)險和有反應的亞群，篩選可能有效的干預措施。
最后，我們能否提供專(zhuān)門(mén)的膳食指南來(lái)促進(jìn)晚年的認知健康并降低癡呆風(fēng)險呢？
國內外的膳食宏量營(yíng)養素（特別是脂肪和碳水化合物）和飲食指南（如多吃果蔬少吃鹽），大部分都是針對心血管代謝風(fēng)險（肥胖、心血管疾病、2 型糖尿?。┑墓芾?。不過(guò)，鑒于心血管代謝健康對認知功能的重要性（特別是中年）已有成文的認知，因此，堅持膳食指南的建議也極有可能可以幫助我們降低癡呆癥的發(fā)生率。
但是如果要開(kāi)發(fā)專(zhuān)注于預防癡呆或改善輕度認知下降的膳食指南，我們還是需要更多的研究來(lái)闡明哪些飲食策略能夠更好地改善神經(jīng)元功能并減少神經(jīng)病變。
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原文鏈接：Jennings A , Cunnane S C , Minihane A M . Can nutrition support healthy cognitive ageing and reduce dementia risk?[J]. BMJ, 2020, 369.
作者｜Amy Jennings, Stephen C Cunnane 和 Anne Marie Minihane
編譯｜C。
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