本文作者：時(shí)光派抗衰研究院撰稿

“良言一句三冬暖，惡語(yǔ)傷人六月寒”。

不該說(shuō)話(huà)的時(shí)候別說(shuō)，不該說(shuō)的話(huà)也別說(shuō)，所謂沉默是金。而細胞里也有這樣一個(gè)把“沉默是金”的哲學(xué)貫徹到底的家族：Sirtuins蛋白質(zhì)家族——沉默調節劑。

在細胞里這些沉默調節劑的口頭語(yǔ)是：嘿，您閉嘴吧……

不過(guò)，如果它們只是禁言大師，我們也就不想多聊了，可是Sirtuins家族的蛋白還有另一個(gè)名號：長(cháng)壽蛋白。許多我們耳熟能詳的所謂“神藥”都需要依靠這個(gè)家族來(lái)發(fā)揮神力！今天我們就來(lái)看看Sirtuins蛋白家族到底是個(gè)什么大家族！

龐大的Sirtuins蛋白質(zhì)家族

1979年，那是一個(gè)春秋天，有一位老人在加州大學(xué)伯克利分校對酵母的研究中發(fā)現了一種可以使基因座沉默的蛋白（MAR1），同年晚些時(shí)候又有三種具有類(lèi)似功能的蛋白質(zhì)被發(fā)現，經(jīng)過(guò)統一命名，它們成為了Sir蛋白家族（沉默信息調節蛋白），而MAR1也被更名為Sir2。

這是Sirtuins的非人前世，隨著(zhù)在其它各物種中Sir2同源蛋白的發(fā)現，現已將它們統稱(chēng)為Sir2相關(guān)酶類(lèi)，也就是今天我們的主角：Sirtuins。

Sirtuins是一種從細菌到人類(lèi)高度保守的去乙?；割?lèi)。乙?；且环N蛋白質(zhì)的翻譯后修飾，它可以影響蛋白質(zhì)的催化活性、穩定性以及與其它蛋白質(zhì)或染色質(zhì)結合的能力。Sirtuins可以使組蛋白、一些轉錄因子和胞質(zhì)內的蛋白去乙?；?，從而調控它們的功能……Sirtuins也正是通過(guò)這個(gè)功能來(lái)沉默蛋白的。

Sirtuins的主要活性是賴(lài)氨酸殘基的去乙酰作用，這是一個(gè)兩步反應：

1. Sirtuins將NAD 裂解為煙酰胺（NAM）；

2. 將乙?；鶑牡孜镛D移至NAD 的ADP-核糖部分，形成2’-O-乙?；?ADP-核糖和去乙?；牡鞍?/p>

另一方面，Sirtuins屬于III類(lèi)組蛋白去乙?；福℉DAC）。這類(lèi)HDAC的顯著(zhù)特點(diǎn)是酶的催化活性取決于NAD ，并受NAD /NADH比的動(dòng)態(tài)變化調節，這表明，Sirtuins可能已經(jīng)演化為細胞中能量和氧化還原狀態(tài)的傳感器。

與NAD 的關(guān)系示意圖

在人類(lèi)中，已經(jīng)發(fā)現了7個(gè)Sirtuins家族成員：SIRT1~SIRT7，它們的催化結構域由275個(gè)氨基酸組成，是所有家族成員共有的。一些Sirtuins的活性不僅限于脫乙酰，比如SIRT6的催化活性隨其去除的脂肪族尾部尺寸的增加而增加，棕櫚?；?、肉豆蔻?；蚨□；纫阴；糠指芮嗖A，因此，現在認為對于Sirtuins更準確的稱(chēng)呼應該是脫?；?。

更有意思的是，SIRT4目前并沒(méi)有發(fā)現去乙?；富钚?，其主要活性是ADP-核糖基化……總之，隨著(zhù)對這個(gè)家族的蛋白質(zhì)的研究越來(lái)越深入，科學(xué)家們可能過(guò)幾天又要給這些蛋白娃娃改名了……

目前對這些蛋白的定位、相互作用蛋白、功能等總結如下：

數據由Wioleta Grabowska等總結，Nutrition Plus營(yíng)養 漢化

a. SIRT1、SIRT6和SIRT7主要位于細胞核中。已發(fā)現SIRT7是RNA Pol I轉錄機制的一部分，并在核仁中表達，可與組蛋白結合并正向調節核糖體DNA（rDNA）轉錄。

b. SIRT2主要存在于細胞質(zhì)中，其主要底物是α-tubulin。仍然有一部分SIRT2可以轉移到細胞核中，參與細胞周期的調節。

c. SIRT3、SIRT4和SIRT5被稱(chēng)為線(xiàn)粒體Sirtuins。SIRT3被線(xiàn)粒體基質(zhì)加工肽酶切割成其活性形式。全長(cháng)SIRT3駐留在細胞核中，但是，當響應壓力（例如DNA損傷）時(shí)，它會(huì )遷移到線(xiàn)粒體內。

Sirtuins卓越的抗衰老功效

雖然早在1979年就被發(fā)現，但人們真正開(kāi)始對Sirtuins蛋白家族感興趣還是在1999年發(fā)現Sir2的過(guò)表達可以將酵母的壽命延長(cháng)多達70%之后。此外，Sirtuins的過(guò)度表達也會(huì )導致線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅的壽命延長(cháng)……然而，還是那句話(huà)，誰(shuí)管酵母、線(xiàn)蟲(chóng)和果蠅能活多久，我只想知道Sirtuins能不能讓我長(cháng)命百歲！

我們來(lái)看看以下這些線(xiàn)索吧：

Sirtuins與DNA修復

人們認為不可修復的DNA損傷是細胞衰老的基本原因之一，與年齡相關(guān)的DNA修復能力下降會(huì )導致?lián)p傷積累增加，進(jìn)而導致細胞衰老。Sirtuins對于DNA修復、控制炎癥和抗氧化防御必不可少，這使其成為良好的抗衰老靶點(diǎn)。（相關(guān)Sirtuins蛋白：SIRT1、SIRT6、SIRT4）

Sirtuins與氧化應激和能量代謝

在Sirtuins中，SIRT3在抗氧化防御中起著(zhù)最重要的作用。SIRT3使線(xiàn)粒體復合物I和III去乙?；瘜е码娮觽鬏斝侍岣?，從而阻止了ROS的產(chǎn)生。另外，Sirtuins還可以通過(guò)調節抗氧化酶的水平和活性來(lái)抵消氧化應激。（相關(guān)Sirtuins蛋白：SIRT3、SIRT1、SIRT5）

Sirtuins與和壽命相關(guān)的信號通路

從上面的表中我們可以看到，Sirtuins激活促進(jìn)長(cháng)壽的AMPK、FOXO等信號通路（SIRT4是個(gè)奇葩，目前對它的研究尚少），抑制mTOR信號通路，每一步都是在向長(cháng)壽邁近……

Sirtuins與熱量限制

迄今為止，熱量限制是無(wú)需遺傳或藥物干預延長(cháng)壽命的唯一有效方法。熱量限制的影響（除了延長(cháng)壽命）表現為生理和行為上的變化，例如體重減少，生長(cháng)因子、葡萄糖、甘油三酸酯水平降低以及運動(dòng)和覓食活動(dòng)增加。除SIRT4外，幾乎所有的Sirtuins蛋白水平都會(huì )因熱量限制而增加。因此，我們有理由相信Sirtuins介導了由熱量限制飲食引起的這些有益作用。

當然，Sirtuins家族涉及到7個(gè)蛋白，且參與的功能眾多，我們無(wú)法一而概之，比如SIRT4這個(gè)異類(lèi)就經(jīng)常表現出與家族其它成員不一樣的性質(zhì)和功能，可以說(shuō)是Sirtuins家族的一匹小黑羊。但是總的來(lái)說(shuō)Sirtuins激活促進(jìn)長(cháng)壽的信號，抑制促進(jìn)衰老的信號，所以Sirtuins的激活劑（無(wú)論是功能性食品還是營(yíng)養保健品或藥品）對促進(jìn)健康和長(cháng)壽以及預防與年齡相關(guān)的疾病都是巨大的希望。

營(yíng)養品或藥物激活它！

目前已經(jīng)發(fā)現的有效的Sirtuins激活劑包括幾類(lèi)植物衍生的代謝物，例如黃酮類(lèi)、芪類(lèi)、查耳酮、花青素和姜黃素，它們都能夠在體外直接激活SIRT1。

另外一些化合物（包括多種藥物）也在體外表現出了抗衰老的作用，比如白藜蘆醇、西洛他唑、丹皮酚、他汀類(lèi)藥物、硫化氫等。

其中研究最多的天然化合物就是白藜蘆醇，許多論文都總結了其在細胞和生物水平上對Sirtuins的激活作用。通過(guò)補充白藜蘆醇激活SIRT1可以延長(cháng)一些物種的壽命并改善其健康狀況，這一作用是通過(guò)模擬熱量限制來(lái)實(shí)現的。在人類(lèi)二倍體成纖維細胞中，白藜蘆醇減少或延遲了細胞衰老。

其它的天然抗衰老化合物包括：槲皮素、丁酸、非瑟酮、山奈酚、兒茶素和原花青素。我們看到的幾份報告強調，膳食中的多酚（包括白藜蘆醇、姜黃素等）的補充可以通過(guò)增強SIRT1的去乙?；富钚詠?lái)預防神經(jīng)變性、心血管疾病、炎癥、代謝性疾病和癌癥……（這段怎么這么像電視廣告……然而我們不做廣告，我們是論文結論的搬運工）

然而，這些天然化合物的治療潛力還需要在臨床上得到驗證，目前只提倡用于預防，劃重點(diǎn)！預防！

另外，我們標題里提到的二甲雙胍是一種廣泛用于治療2型糖尿病的口服降糖藥，它通過(guò)激活SIRT1上游的AMPK來(lái)激活SIRT1，同時(shí)使FOXO1水平升高，于是和這兩個(gè)通路相關(guān)的效應就一并被二甲雙胍激活了。

所以說(shuō)擒賊先擒王，抓住核心，就可以封神?。ǜ纂p胍學(xué)到的一點(diǎn)生活小智慧）

然而除了上述天然化合物外，合成的STAC是一類(lèi)Sirtuins活化劑，他們的可溶性和生物利用率更高，在臨床前模型中，STAC已顯示出對與年齡相關(guān)的疾病和與衰老相關(guān)的并發(fā)癥的有效治療，包括癌癥、2型糖尿病、炎癥、心血管疾病、中風(fēng)和肝脂肪變性等。

運動(dòng)

定期進(jìn)行體育鍛煉可以改善生活質(zhì)量，提高對氧化應激的抵抗力，這對減緩衰老和維持大腦功能有益。然而劇烈的運動(dòng)卻可能引起炎癥，增加ROS的產(chǎn)生，并可能損害骨骼肌和血液中的抗氧化防御系統。

所以適量運動(dòng)才是延年益壽的精髓！邁開(kāi)腿，但是不要劈腿！

輕度的體育活動(dòng)是Sirtuins的有效激活劑。長(cháng)期（36周）的適度運動(dòng)可以提高成年大鼠骨骼肌、肝臟和心臟中的SIRT1水平。此外，體育鍛煉還提升了衰老大鼠肌肉組織中的SIRT1（以及AMPK和FOXO3a）活性。

類(lèi)似的效應也在人類(lèi)中得到證明，在年輕和老年受試者的骨骼肌中，運動(dòng)后SIRT1和AMPK基因的表達增加。甚至，對于年輕人，單次運動(dòng)都會(huì )增加SIRT1的表達，可惜在老年人中沒(méi)有觀(guān)察到這種效應。

所以……動(dòng)起來(lái)！為新的力量喝彩~??

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參考文獻

1. Chang, H.C. and L. Guarente, SIRT1 and other sirtuins in metabolism. Trends Endocrinol Metab, 2014. 25(3): p. 138-45.

2. Grabowska, W., E. Sikora, and A. Bielak-Zmijewska, Sirtuins, a promising target in slowing down the ageing process. Biogerontology, 2017. 18(4): p. 447-476.

3. Guarente, L., Sirtuins in aging and disease. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2007. 72: p. 483-8.

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5. van de Ven, R.A.H., D. Santos, and M.C. Haigis, Mitochondrial Sirtuins and Molecular Mechanisms of Aging. Trends Mol Med, 2017. 23(4): p. 320-331.

6. Watroba, M. and D. Szukiewicz, The role of sirtuins in aging and age-related diseases. Adv Med Sci, 2016. 61(1): p. 52-62.