未來(lái)科技器官芯片。

生物傳感器和微流控裝置的研發(fā)，正在無(wú)形之中推動(dòng)生物醫學(xué)研究的革命，科學(xué)家可以在許多實(shí)驗中減少或避免使用活體動(dòng)物。

幾十年來(lái)，實(shí)驗室生物學(xué)家一直認為動(dòng)物實(shí)驗是不可避免的。

盡管一些動(dòng)物保護者譴責他們，但即使是最務(wù)實(shí)的研究人員也承認他們有根本的問(wèn)題。

動(dòng)物實(shí)驗成本昂貴，不僅不能提供完美的人類(lèi)生物學(xué)復制品，而且在實(shí)驗中引入了許多難以或者根本不可能控制的變量。

這些缺陷并不是純粹的學(xué)術(shù)缺陷。

多年來(lái)，制藥研究人員一直在與后期的開(kāi)發(fā)失敗作斗爭，在這一過(guò)程中，在多種動(dòng)物系統中看起來(lái)很有前途的藥物在人類(lèi)身上都是徒勞的，甚至是有害的。

非人類(lèi)模型是僅對人類(lèi)生物學(xué)進(jìn)行詳細研究的最佳工具。

然而，由于在完全不相關(guān)的領(lǐng)域取得了進(jìn)展，這種嚴峻的形勢開(kāi)始發(fā)生變化。

利用改進(jìn)后的生物傳感器可以監測微觀(guān)空間，以及將計算芯片的小型化特征與活細胞和組織結合起來(lái)的微流控裝置，研究人員正在建立系統，減少甚至消除對實(shí)驗室動(dòng)物的需求，同時(shí)產(chǎn)生更好的數據。

藥物動(dòng)力學(xué)研究人員一直是改善動(dòng)物模型的最熱心的支持者之一。

理想情況下，研究人員希望確切地知道藥物在體內的去向，以及藥物如何和何時(shí)被加工，從而產(chǎn)生從給藥到新陳代謝到排泄的詳細歷史。

在實(shí)踐中，這涉及到繁瑣的技術(shù)，例如給無(wú)數的動(dòng)物提供藥物治療，并在不同的時(shí)間犧牲它們進(jìn)行分析。

除了費力和昂貴，這些實(shí)驗只給出了粗略的測量時(shí)間和身體間隔的藥物代謝。

近年來(lái)，研究人員將微型電化學(xué)碳傳感器植入動(dòng)物體內，這些傳感器可以實(shí)時(shí)測量單個(gè)動(dòng)物的代謝變化。

這對大腦中的多巴胺和5-羥色胺等自然信號有效，但高背景噪聲和低動(dòng)態(tài)范圍的碳探針使它們在研究藥物代謝方面做得很差。

化學(xué)家和生物學(xué)家正在合作克服這些限制。

Aisuaki Einaga，化學(xué)教授慶應大學(xué)在日本橫濱，幾十年來(lái)一直致力于電化學(xué)傳感器的研究。

Einaga的小組發(fā)現，摻硼的金剛石探針在檢測溶液中的電化學(xué)變化方面特別出色。

他的研究人員已經(jīng)在從廢水處理到化學(xué)合成的系統中測試了這些探針。

“為了進(jìn)一步探索它們的生物應用，2007年我們成功地縮小了探索微尺度”，Einaga說(shuō)。

Hibino，分子生理學(xué)教授新瀉大學(xué)醫學(xué)院在日本的Niigata，看到了該系統在藥物動(dòng)力學(xué)應用方面的潛力，并于2011年開(kāi)始與Einaga合作。

這兩個(gè)實(shí)驗室已經(jīng)發(fā)現，摻硼的金剛石探針可以檢測由幾類(lèi)藥物在活體動(dòng)物和移植器官中引起的電化學(xué)變化，從而提供藥物濃度的實(shí)時(shí)數據。

Einaga說(shuō)：“這些傳感器測量的藥物數量比任何常規電極都多?！?/h1>

例如，在最近的一篇論文中，研究小組準確地測量了豚鼠內耳中利尿劑、抗驚厥藥和化療藥物的濃度。

Hibino說(shuō)：[我們有一個(gè)測試腎臟的計劃，而且兩組人員正在討論進(jìn)一步的合作，以開(kāi)發(fā)一種可植入的微傳感系統來(lái)追蹤藥物及其在大腦等器官中的縱向效應?！?/p>

他補充說(shuō)，這兩個(gè)實(shí)驗室目前正在與其他幾個(gè)希望將該技術(shù)應用于從腫瘤學(xué)到精神藥理學(xué)領(lǐng)域的研究人員進(jìn)行討論。

雖然改進(jìn)的生物傳感器可以從每種動(dòng)物身上提取更多更好的數據，但它們也可以與微流控裝置結合起來(lái)，徹底取代動(dòng)物，至少在某些類(lèi)型的實(shí)驗中是如此。

微流控設備制造商借用電子工業(yè)的技術(shù)，在晶片樣晶片上制造微型實(shí)驗室。

芯片通道和腔室的小尺寸意味著(zhù)流體可以快速通過(guò)它們。

微流控裝置還可以包括模擬生物室的復雜結構，使培養的細胞表現得更自然。

最后，這些芯片可以在半導體制造設備上大量生產(chǎn)，使它們相對便宜。

在過(guò)去的幾年里，生物學(xué)家已經(jīng)建立了一系列越來(lái)越復雜的微流控裝置，這些設備基本上已經(jīng)進(jìn)化成了人造的、微型化的人體器官。

在這些系統中內置的生物傳感器可以讓研究人員實(shí)時(shí)觀(guān)察，例如，一個(gè)微小的類(lèi)似人類(lèi)的肝臟或腎臟對一種藥物的輸入劑量產(chǎn)生反應。

不過(guò)，這些新系統的潛力可能令人望而生畏。

“對我們儀器供應商來(lái)說(shuō)，最大的挑戰是教育人們，”法國巴黎的法比安·克雷斯波(Fabien CReso)說(shuō)。

克雷斯波補充說(shuō)：“人們有點(diǎn)害怕微流體，這是一個(gè)很大的管道?！?/p>

Elveflow和其他幾家公司已經(jīng)把這種微觀(guān)的“管道”作為他們的主要關(guān)注點(diǎn)。

克雷斯波說(shuō)：“研究人員現在可以找到適合他們應用的微芯片，我們正在提供一切來(lái)控制這些微芯片內的液體流動(dòng)?！?/p>

由于微流控領(lǐng)域已經(jīng)標準化了不同類(lèi)型的管件進(jìn)出芯片，一個(gè)單一的液體處理系統可以適應不斷變化的實(shí)驗室需要。

例如，在Elveflow的設置中，點(diǎn)擊式計算機接口允許研究人員建立控制液體流動(dòng)的多步協(xié)議。更高級的用戶(hù)可以使用腳本接口以編程方式驅動(dòng)系統。

這種靈活、模塊化的系統無(wú)疑是微流體技術(shù)變得如此流行的原因之一。

克雷斯波說(shuō)：“我們在這個(gè)領(lǐng)域看到了大量的擴張，特別是在過(guò)去的兩年里?！?/p>

他補充說(shuō)，雖然微流體的第一批使用者大多在學(xué)術(shù)研究實(shí)驗室，但他看到來(lái)自工業(yè)科學(xué)家的需求越來(lái)越大。

這很可能是因為人們對開(kāi)發(fā)新的臨床前藥物篩選檢測方法的興趣，但克雷斯波也預計微流劑將在未來(lái)幾年內開(kāi)始出現在護理診斷測試中。

Olivier Guenat，AlveoliX首席執行官說(shuō)：“我們希望能從病人身上提取細胞并對其進(jìn)行測試，看看哪種療法對那個(gè)病人最好?！?/p>

近十年前，通過(guò)基礎研究和有遠見(jiàn)的政府援助相結合，微流體力學(xué)的新繁榮的基礎開(kāi)始了。

當一些學(xué)術(shù)實(shí)驗室的研究人員開(kāi)始建立“芯片上的器官”系統時(shí)，美國國立衛生研究院(NIH)、美國食品和藥物管理局(FDA)和美國國防高級研究計劃局(Defense Advanced Research Projects Agency)注意到了這一點(diǎn)。

“這很明顯將是一個(gè)很有希望的工具和技術(shù)”，丹尼洛·塔格爾(Danilo Tagle)說(shuō)。

他是美國國立衛生研究院(NIH)27個(gè)研究所和中心之一，國家推進(jìn)翻譯科學(xué)中心(NCATS)主任辦公室特別舉措的副主任。

2011年，Tagle和其他機構的同行召開(kāi)了一次與研究人員的會(huì )議，討論如何將新的組織和器官芯片轉化為藥物測試和監管審批的實(shí)用模型。

Tagle說(shuō)：“過(guò)去幾年的大量研究表明，藥物研發(fā)中多達90%的損耗是由于在使用細胞培養系統和體內動(dòng)物模型時(shí)未能預測安全性和有效性所致。我們希望芯片上的這些組織或芯片上的器官能夠填補我們所需的缺失信息，以便在藥物開(kāi)發(fā)方面取得更好的成功?！?/p>

為了幫助實(shí)現這一點(diǎn)，NIH創(chuàng )建了藥物篩選用組織芯片2012年計劃。

計劃由NCATS管理，與幾個(gè)學(xué)術(shù)實(shí)驗室合作，該計劃的五年目標是在芯片上建立器官，從而準確預測人體對藥物的反應。

由該項目資助的研究人員必須制造設備，使細胞能夠在模仿特定器官或組織的環(huán)境中存活，并將生物傳感器用于測量細胞的生理學(xué)。

該項目現在已經(jīng)建立了幾個(gè)器官芯片的獨立測試中心，使用了100多種藥物，這些藥物清除了傳統的臨床前測試，但在臨床試驗中卻失敗了。

“我們問(wèn)的問(wèn)題是，一個(gè)給定的芯片會(huì )預測2D培養系統和動(dòng)物模型無(wú)法預測的不良事件嗎？”塔格說(shuō)。

在這些測試中表現良好的器官芯片可以用來(lái)補充甚至替代藥物制造商未來(lái)提交的監管文件中的動(dòng)物數據。

組織芯片計劃在7月份結束了其第一階段，有幾個(gè)很有希望的系統正在測試藥物毒性，現在該項目的重點(diǎn)是藥物療效的模型。

這些單一和多器官系統將用于模擬特定疾病，包括帕金森病、肌萎縮側索硬化癥和骨關(guān)節炎。

器官芯片相對于傳統細胞培養系統的主要優(yōu)勢是能夠模擬完整器官的復雜結構和動(dòng)態(tài)。

晶片制造商不局限于扁平、實(shí)心的表面，而是可以將微觀(guān)通道、曲線(xiàn)、孔隙和細胞層結合起來(lái)，以供細胞填充。

微流控裝置的精心控制、可編程的流體流動(dòng)增加了該技術(shù)的真實(shí)性，重新創(chuàng )造了同樣類(lèi)型的細胞在活著(zhù)的人類(lèi)中會(huì )遇到的力量。

肺部提供了這一方法的挑戰和潛力的一個(gè)很好的例子。

在人類(lèi)肺中，細胞保持著(zhù)兩個(gè)不同側面的半透性屏障，允許空氣和血液之間的氣體交換，同時(shí)保持著(zhù)兩種液體分離，并承受每一次呼吸彎曲的規律循環(huán)。

哈佛大學(xué)的研究人員在威斯研究所，于2010年第一次用肺芯片模擬了這個(gè)系統。在馬薩諸塞州的波士頓，研究人員正在繼續研發(fā)這種芯片和其他器官芯片。

不過(guò)波士頓隊并不孤單。

“我們看到了懷斯研究所(Wyss Institute)發(fā)表的這篇非常有趣的論文，而且我們想進(jìn)一步研究這個(gè)概念”，身在瑞士伯爾尼的奧利維爾·格納特(Olivier Guenat)說(shuō)。

格納特也是伯爾尼大學(xué)的小組負責人ARTORG生物醫學(xué)工程研究中心，他的實(shí)驗室與臨床小組合作治療肺部疾病。

為了模擬肺的結構和三維變形，格納特的團隊開(kāi)發(fā)了一個(gè)平臺，將細胞種子植入含有規則間隔孔的薄層硅酮上。

只有3微米厚，盡管如此，這些層仍然足夠堅固，能夠承受反復的、呼吸般的彎曲.在完成了這一任務(wù)之后。

“第二大挑戰是我們希望開(kāi)發(fā)一些非常容易使用的東西”，格納特說(shuō)。

經(jīng)過(guò)幾次設計迭代之后，AlveoliX現在有了一個(gè)原型系統，可以在一個(gè)標準尺寸的多晶板上維護12個(gè)肺芯片。這種安排使用戶(hù)能夠使用現有的顯微鏡、平板閱讀器和其他普通實(shí)驗室設備來(lái)處理和測試芯片。

格納特說(shuō)：“我們希望能夠從病人身上提取細胞并對其進(jìn)行測試，看看哪種療法對病人最好?！?/p>

這些芯片在臨床前的研究中也是有用的。

科學(xué)家能夠控制流體流動(dòng)、機械應力和其他參數，其精度比在活模型中的精度要高得多，同時(shí)也消除了動(dòng)物處理方面的挑戰。

格納特說(shuō)：“我不認識任何喜歡犧牲動(dòng)物的生物學(xué)家，我們真的希望減少動(dòng)物試驗?！?/p>

多器官系統。

隨著(zhù)器官芯片的日益成熟，該領(lǐng)域的科學(xué)家已經(jīng)將微流體和生物傳感器技術(shù)推向了下一個(gè)邏輯步驟：多器官系統。

理論上，我們可以簡(jiǎn)單地通過(guò)不同的芯片串聯(lián)輸送培養基，在高科技的原始人體內循環(huán)藥物和代謝物。事實(shí)證明，這一現實(shí)挑戰要大得多。

“當有人試圖這么做的時(shí)候，有很多事情會(huì )出錯”，MikeShuler說(shuō)。他是公司的總裁兼首席執行官。

赫斯佩羅斯位于佛羅里達的奧蘭多，這家公司專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)多器官芯片系統。

舒拉也是紐約伊薩卡康奈爾大學(xué)的工程學(xué)教授，他認為即使是對多器官芯片系統非常熟悉的人也很難讓它們運行。

他說(shuō)：“當我把技術(shù)從我的實(shí)驗室轉移到公司時(shí)，有時(shí)我們需要幾次迭代才能使它正常工作?！?/p>

因此，Hesperos的業(yè)務(wù)建立在作為一種服務(wù)提供多器官模型的基礎上，而不是試圖將它們作為獨立產(chǎn)品來(lái)銷(xiāo)售和支持。

到目前為止，該公司已經(jīng)與幾家對檢測芯片上的藥品線(xiàn)索感興趣的制藥公司進(jìn)行了合作。

Shuler說(shuō)：“Hesperos通常用四個(gè)或五個(gè)相互關(guān)聯(lián)的器官來(lái)構建系統。肝臟幾乎總是最關(guān)鍵的部位，然后是心臟和神經(jīng)肌肉接頭，這可能是最受歡迎的?！?/p>

他又補充說(shuō)：“公司還建立了包括人工皮膚、胃腸道和血腦屏障的系統?！?/p>

最大的挑戰之一是讓系統運行足夠長(cháng)的時(shí)間來(lái)進(jìn)行長(cháng)時(shí)間的代謝測試。

Shuler說(shuō)：“我們試著(zhù)把手術(shù)延長(cháng)到28天?！?/p>

在這個(gè)時(shí)間尺度上，氧氣和二氧化碳在細胞介質(zhì)中的溶解度的差異會(huì )導致氣泡的積聚，破壞系統嚴格控制的流體流動(dòng)。Hesperos通過(guò)消除通常用于控制微流控裝置的泵，并使用精心設計的重力流系統來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。

隨著(zhù)這項技術(shù)的不斷發(fā)展，微流控制系統的擁護者們預計，在未來(lái)幾年，微流控制系統將迅速普及。

Hesperos的首席科學(xué)官詹姆斯·?？寺?James Hickman)說(shuō)：“我們已經(jīng)被投入到大大小小制藥的工作流程中，而且到目前為止，我們已經(jīng)能夠實(shí)現人們?yōu)槲覀冊O定的每一個(gè)里程碑?！?/p>

Shuler預測，人類(lèi)器官芯片最終將取代動(dòng)物或大大減少動(dòng)物的使用，這是藥物開(kāi)發(fā)過(guò)程中不那么重要的一部分，因為你正在獲得關(guān)于人類(lèi)系統的數據。