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近日，歐洲VIB-KU魯汶癌癥生物學(xué)中心的一項研究發(fā)現，腫瘤周?chē)恼＜毎?，通過(guò)過(guò)度激活“癌基因”，可誘導腫瘤細胞程序性死亡，實(shí)驗組與對照組相比，腫瘤負荷減少了70%以上，這一全新抗癌機制的發(fā)現，或可開(kāi)辟癌癥治療的新思路。原文《Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice》，發(fā)表于世界頂級學(xué)術(shù)期刊《Science》。

半分鐘讀全文

• Hippo信號通路異常與多種瘤的發(fā)生相關(guān)，并參與調控腫瘤免疫。
• YAP和TAZ為Hippo信號通路下游的轉錄輔激活因子，在大多數人類(lèi)癌癥中被上調。
• YAP和TAZ在腫瘤周?chē)恼＜毎斜贿^(guò)度激活，并通過(guò)“細胞競爭”方式誘導鄰近癌細胞死亡。
  

關(guān)鍵詞：Hippo通路、YAP/TAZ

首先，我們來(lái)了解一下該項研究中的三個(gè)關(guān)鍵詞：Hippo通路、YAP/TAZ。

Hippo信號通路具有調控器官大小、腫瘤發(fā)生、干細胞自我更新、組織再生等重要功能。大量數據表明，Hippo信號通路異常與肝臟、乳腺、肺、結腸等多種瘤的發(fā)生相關(guān)。Hippo信號通路通過(guò)指揮下游的小弟——轉錄共激活因子YAP和TAZ，來(lái)協(xié)調細胞增殖和凋亡。研究還發(fā)現Hippo信號通路也參與調控腫瘤免疫。

Hippo通路的病理生理功能及其重要性

圖片來(lái)自參考文獻4

YAP、TAZ在瘤周正常細胞中被激活

團隊最初旨在研究Hippo通路下游的YAP/TAZ在腫瘤附近健康組織中的的作用。為此，他們構建了一種名為“N-Akt”的小鼠肝癌腫瘤模型，N-Akt腫瘤細胞中存在高水平的YAP和TAZ，在N-Akt腫瘤細胞周?chē)母渭毎型瑯訖z測到大量YAP；相反，在正常肝臟的肝細胞中幾乎檢測不到YAP。團隊隨后也在人類(lèi)的組織中證實(shí)了類(lèi)似現象。一句話(huà)：YAP和TAZ確實(shí)在腫瘤周?chē)恼＜毎斜患せ盍?/strong>。

YAP在不同的條件下的表達情況

圖片來(lái)自參考文獻1

腫瘤周?chē)恼＜毎嬖诰哂写龠M(jìn)癌癥發(fā)生的YAP？！納尼？！腫瘤細胞這是要侵襲周邊正常細胞嗎？？

熱圖顯示相對于正常肝臟的肝細胞，腫瘤周?chē)恼８渭毎姓wYAP特征基因的上調。

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促癌的YAP和TAZ發(fā)揮抗癌作用

為了證實(shí)YAP和TAZ在腫瘤周?chē)恼＜毎械淖饔?，團隊通過(guò)技術(shù)手段刪除了腫瘤周?chē)＜毎械腨AP和TAZ，結果讓人大跌眼鏡——腫瘤周?chē)８渭毎衁AP和TAZ的缺失，竟然導致小鼠腫瘤體積的增加！換言之，說(shuō)好的促癌YAP和TAZ發(fā)揮了抗癌作用??！

激活YAP和TAZ，腫瘤負荷明顯降低

那激活腫瘤周?chē)＜毎械腨AP和TAZ，是不是真的可以發(fā)揮抗癌作用呢？

研究人員隨即證實(shí)了此猜想。大約2周之后，與沒(méi)有激活YAP和TAZ的對照組相比，激活了YAP和TAZ的實(shí)驗組的小鼠腫瘤負荷明顯降低，對照組小鼠的腫瘤占肝臟體積的40%，YAP和TAZ被激活的小鼠的腫瘤占肝臟的體積<5%。這表示腫瘤負荷減少了70％以上！進(jìn)一步的實(shí)驗證實(shí)健康肝組織的抗腫瘤效果，確實(shí)是通過(guò)激活YAP和TAZ介導的。

瘤周肝細胞中YAP/TAZ的過(guò)度激活可導致腫瘤的消除。

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“細胞競爭”作用

發(fā)生這種現象的原因是什么？為何“癌基因”換個(gè)組織環(huán)境搖身一變成了“抑癌基因”？

研究人員認為YAP和TAZ的腫瘤抑制作用是可以用“細胞競爭”（cell competition）來(lái)解釋。因為，當腫瘤細胞被具有較高水平的YAP/TAZ活性的正常肝細胞包圍時(shí)會(huì )發(fā)生程序性死亡，而若腫瘤細胞內的YAP/TAZ活性高于周?chē)８渭毎?，腫瘤會(huì )進(jìn)一步生長(cháng)，也就是“此消彼長(cháng)”。這種“細胞競爭”的現象之前在果蠅和哺乳動(dòng)物中均被觀(guān)察到。

洋蔥小結

論文的第一作者Ivan M. Moya 表示：“在傳統意義上被認為是促進(jìn)腫瘤的基因，換個(gè)場(chǎng)所表達，竟然就成了抗癌基因，這完全改變了我們對癌癥基因，及其在正常組織中功能的看法?！?/p>

我們也期待這一發(fā)現能夠為癌癥治療提供新的思路、帶來(lái)新的突破，并在不久的將來(lái)實(shí)現臨床應用，造福癌癥患者。

參考文獻

[1]Moya IM,Castaldo SA,Van den Mooter L,et al.Peritumoral activation of the Hippo pathway effectors YAP and TAZ suppresses liver cancer in mice.Science 2019;366:1029-1034.DOI:10.1126/science.aaw9886.

[2]吉新彥,鐘國軒,趙斌.哺乳動(dòng)物Hippo信號通路分子機制研究進(jìn)展[J]遺傳，2017,39(7):546--567.

[3]Yu FX,Zhao B.Hippo Pathway in Organ Size Control, Tissue Homeostasis, and Cancer.Cell 2015;163:811-828.DOI:10.1016/j.cell.2015.10.044.

[4]Kim W.The history and regulatory mechanism of the Hippo pathway.BMB Rep 2018;51:106-118.