100年前，研究人員發(fā)現染色體上有非常緊密的區域，并提出了異染色質(zhì)結構這個(gè)概念（Montgomery TH. （1901）, A study of chromosomes of the germ cells of metazoan. Trans Am Phil Soc. 20: 154-136; Heitz E. （1928）. Das heterochromatin der Moose. I. Jahrb Wiss Bot. 69: 762-818）。100年后，研究人員進(jìn)一步發(fā)現在多細胞生物染色體上，25%—90%的染色體區域具有異染色質(zhì)結構 （Lander et al. （2001）. Initial sequencing and analysis of the human genome. Nature, 409: 860-921；Vicient & Casacuberta (2017). Impact of transoposable elements on polyploidy plant genome. Ann. Bot. 120:195-207）；并證明這些異染色質(zhì)結構與基因組穩定、基因表達水平調控、細胞生長(cháng)與分裂、細胞分化等直接相關(guān)（Allshire & Madhani（2018）. Ten principles of heterochromatin formation and function. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 19: 229-244）。但是，經(jīng)過(guò)100年的研究，產(chǎn)生組成性異染色質(zhì)結構的根本機制還沒(méi)有被確定。
DNA復制是核心生物事件，其發(fā)生在染色體上。當DNA復制叉沿著(zhù)染色體DNA移動(dòng)并復制、合成DNA時(shí)，它會(huì )碰到許多內源的DNA復制叉停頓點(diǎn)。這些停頓點(diǎn)的大部分應該是由DNA二級結構導致的。各種DNA重復序列往往能形成多類(lèi)型的DNA二級結構。人細胞染色體DNA大約有30∽50萬(wàn)個(gè)復制叉停頓點(diǎn)。已證明停頓的DNA復制叉是不穩定的，需要嚴格的細胞調控，以維持其穩定、防止它垮塌，保持基因組完整性。也已證明Checkpoint（細胞周期檢驗點(diǎn)）是維持停頓復制叉穩定、防止其垮塌的一個(gè)必須細胞調控。如果停頓的DNA復制叉垮塌，將產(chǎn)生各種基因變異。大數據統計表明~66%的癌癥是DNA復制錯誤產(chǎn)生的（Tomasetti et al. （2017）, Stem cell divisions, somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention.Science, 355: 1220-1334）。DNA復制叉垮塌被認為是DNA復制錯誤的主要源泉。然而，在過(guò)去二三十年，該研究領(lǐng)域的進(jìn)展不大，細胞調控維持停頓復制叉穩定的分子機制所知甚少。
最近，孔道春實(shí)驗室研究發(fā)現，當DNA復制叉停頓后，停頓DNA復制叉周?chē)娜旧|(zhì)結構變得更加緊密。研究團隊證明組蛋白去乙?；?、H3K9三甲基化等是復制叉停頓誘導的染色質(zhì)結構變得更加緊密的一個(gè)重要方面。進(jìn)一步研究發(fā)現，如果DNA復制叉停頓誘發(fā)的緊密染色質(zhì)結構被破壞，DNA復制解旋酶將離開(kāi)DNA復制叉，導致復制叉垮塌。研究還發(fā)現該調控不受Checkpoint調控影響。因此，本工作發(fā)現了一種跟DNA復制檢驗點(diǎn)（checkpoint）平行的全新細胞調控機制——通過(guò)調控核小體，改變組蛋白修飾，在停頓的復制叉周?chē)纬筛o密的染色體結構，從而防止復制叉垮塌、基因突變、細胞死亡或癌變。這一調控機制被命名為“TheChromsfork Control”：Chromatin Compaction Stabilizes Stalling Replication Forks（見(jiàn)下圖）。將來(lái)的工作將闡明該細胞調控/研究領(lǐng)域的詳細分子機制 （包括確定sensors，mediators, 及effectors）。
檢查已知的異染色質(zhì)區，幾乎都存在DNA復制叉停頓/障礙點(diǎn)。 孔道春實(shí)驗室研究也證明這些天然復制叉停頓點(diǎn) （ntative replication barrier sites）能激活The Chromsfork Control, 導致該區域染色質(zhì)更緊密，變成異染色質(zhì)區域（未發(fā)表工作）。因此，基于這些發(fā)現，他們認為復制叉停頓誘發(fā)的染色質(zhì)緊密結構應該是異染色質(zhì)形成的最根本機制或根本機制之一。一旦異染色質(zhì)結構的形成被啟動(dòng)，輔助一些其它生化機制，最終將在某一個(gè)特定染色體區域形成異染色質(zhì)結構。
The Chromsfork Control的發(fā)現，將推動(dòng)對于異染色質(zhì)結構形成機制的理解，也將極大推動(dòng)對于細胞如何維持DNA復制叉穩定、保持基因組完整的分子機制理解。
The Chromsfork Control調控模式圖
2019年7月1日，該科學(xué)發(fā)現以長(cháng)文形式在線(xiàn)發(fā)表在國際著(zhù)名期刊PNAS上。論文題目是“Replication fork stalling elicits chromatin compaction for the stability of stalling replication forks”。北京大學(xué)孔道春教授為本文的通訊作者，北京大學(xué)博士后馮剛（現在福建醫科大學(xué)獨立研究基因組穩定性機制）和博士生袁越為本文的并列第一作者，北京大學(xué)博士生李澤陽(yáng)、王露、張波、羅杰琛和北京大學(xué)紀建國教授對本文有重要貢獻。該研究得到北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心、國家重大科學(xué)研究計劃、國家重點(diǎn)研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金、蛋白質(zhì)與植物基因研究國家重點(diǎn)實(shí)驗室，以及北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的支持。（來(lái)源：北京大學(xué)）
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