在癌癥轉移中，肺部是最受青睞的器官之一。乳腺癌、結腸癌、腎癌、胃癌等多種癌癥類(lèi)型，常常把肺部作為轉移的目標。

除此之外，肺癌也是世界范圍內最高發(fā)的癌癥，是癌癥相關(guān)死亡的最主要原因。

可以說(shuō)，包括原發(fā)性肺癌和繼發(fā)性肺癌（其他癌癥肺轉移）在內的肺部相關(guān)癌癥，已經(jīng)成為一個(gè)重要的全球健康問(wèn)題。

那么，你想不想知道，為什么在癌癥轉移中肺轉移最常發(fā)生？又是何種機制促進(jìn)了肺部相關(guān)癌癥的發(fā)生與發(fā)展？

讓我們接著(zhù)看下去。

半分鐘讀全文

腫瘤微環(huán)境通過(guò)促進(jìn)炎癥，血管生成和免疫調節來(lái)實(shí)現肺部相關(guān)癌癥的發(fā)生與發(fā)展。

香煙煙霧引起的炎癥與小鼠和人類(lèi)原發(fā)性乳腺癌的肺轉移增加有關(guān)。

散播腫瘤細胞的轉移性生長(cháng)需要血管生成的支持。

引起廣泛關(guān)注的免疫療法，其目標旨在改善免疫細胞的功能或抑制免疫抑制的活性。

腫瘤重編程的肺部微環(huán)境是非常適宜腫瘤細胞生長(cháng)的沃土，針對于腫瘤重編程的肺部微環(huán)境的藥物開(kāi)發(fā)，開(kāi)創(chuàng )了癌癥醫學(xué)的新時(shí)代。

什么是肺部腫瘤微環(huán)境？

在過(guò)去的十年中，人們逐漸認識到肺部腫瘤微環(huán)境在肺部相關(guān)癌癥的發(fā)生與發(fā)展中起到核心作用。

腫瘤微環(huán)境通常是指腫瘤“生態(tài)環(huán)境”中的所有非惡性宿主細胞和非細胞組分，包括但不限于癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）、細胞外基質(zhì)（ECM）、內皮細胞和浸潤性免疫細胞。

早在一個(gè)世紀之前，英國醫生佩吉特提出“種子和土壤”的假說(shuō)，認為腫瘤的轉移會(huì )受到微環(huán)境相互作用的影響，腫瘤必須具有適應遠處微環(huán)境的能力，才能夠實(shí)現發(fā)生與發(fā)展。

癌癥相關(guān)成纖維細胞

人類(lèi)非小細胞肺癌通常表現出結締組織形成，這就是由于癌癥相關(guān)成纖維細胞的存在。其介導著(zhù)癌細胞的增殖、血管生成、侵襲及轉移。此外，癌癥相關(guān)成纖維細胞還可以調節腫瘤微環(huán)境中的免疫應答。

細胞外基質(zhì)

由膠原蛋白、蛋白聚糖和糖胺聚糖組成，是腫瘤微環(huán)境的主要成分。其介導著(zhù)癌細胞和基質(zhì)細胞之間的相互作用，從而導致癌癥形成。

內皮細胞

血管生成，是指先前存在的脈管系統中形成了新的血管，是癌癥的關(guān)鍵標志。血管生成相關(guān)因子可以促進(jìn)內皮細胞的遷移和增殖，導致支持腫瘤進(jìn)展、侵襲和轉移的新毛細血管形成。

免疫腫瘤微環(huán)境

肺部腫瘤微環(huán)境中的先天性和適應性免疫細胞具有促進(jìn)腫瘤和抑制腫瘤的活性，包括骨髓細胞群、淋巴細胞群等。

當然，其他癌癥轉移病灶之所以青睞肺部，除了肺部腫瘤微環(huán)境非常具有“親和力”外，還有一個(gè)重要原因，就是肺循環(huán)占據了全身循環(huán)血量的大半，并擁有大面積的毛細血管利于循環(huán)腫瘤細胞滯留。

也就是說(shuō)，散播的腫瘤細胞常常會(huì )把肺部作為轉移這趟“旅行”的目的地。

腫瘤微環(huán)境如何促進(jìn)肺部相關(guān)癌癥的發(fā)生與發(fā)展？

除了原發(fā)性肺部腫瘤，包括乳腺癌、結腸癌、以及皮膚癌在內的惡性腫瘤也可以通過(guò)分泌多種因子，系統性地重編程肺部腫瘤微環(huán)境以產(chǎn)生適宜轉移的生態(tài)環(huán)境（轉移前生態(tài)位）。

小鼠模型的研究表明，這些轉移前生態(tài)位主要基于宿主免疫系統、炎癥細胞、器官特異性化學(xué)引誘物和生長(cháng)因子等為散播腫瘤細胞提供支持外滲、定植和轉移生長(cháng)的適宜微環(huán)境。

促進(jìn)炎癥

暴露于香煙煙霧而引起的肺部炎癥可能導致轉移增加。例如，香煙煙霧引起的炎癥與小鼠和人類(lèi)原發(fā)性乳腺癌的肺轉移增加有關(guān)。

有流行病學(xué)證據和臨床試驗結果表明，長(cháng)期使用阿司匹林與癌癥死亡率降低相關(guān)。

血管生成

散播腫瘤細胞的轉移性生長(cháng)受到血管生成的支持，主要是通過(guò)浸潤骨髓來(lái)源的內皮祖細胞或VEGF受體的磷酸化來(lái)介導。

VEGF途徑是腫瘤血管生成的關(guān)鍵介質(zhì)，目前已經(jīng)開(kāi)發(fā)出靶向該途徑的多種血管生成抑制劑。貝伐珠單抗就是一種血管生成抑制劑，其于2006年獲FDA批準，與卡鉑和紫杉醇聯(lián)合用于晚期非鱗狀非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療。

免疫調節

以NK細胞為例，NK細胞在腫瘤免疫監視和轉移控制中發(fā)揮作用，腫瘤細胞衍生的CCL2細胞因子通過(guò)抑制NK細胞的細胞毒性和成熟程度，產(chǎn)生了免疫抑制的轉移前生態(tài)位。

而目前引起廣泛關(guān)注的免疫療法，其目標旨在改善免疫細胞的功能或抑制免疫抑制的活性。

以Opdivo和Keytruda為首的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，恢復了T細胞介導的抗腫瘤免疫，改變了包括肺癌在內的多種實(shí)體腫瘤的實(shí)踐指南。

寫(xiě)在最后

為什么在癌癥轉移中，肺部常常最容易“受傷”？

也許可以這樣理解，腫瘤重編程的肺部微環(huán)境成為了非常適宜腫瘤細胞生長(cháng)的沃土，因此眾多腫瘤細胞紛紛前來(lái)，“生根發(fā)芽”。

肺部的復雜微環(huán)境在原發(fā)性肺癌和繼發(fā)性肺癌的發(fā)展中起到至關(guān)重要的作用。對于腫瘤重編程的肺部微環(huán)境的理解和藥物開(kāi)發(fā)，開(kāi)創(chuàng )了癌癥醫學(xué)的新時(shí)代。

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