• 同種異體“即用型（通用型）”嵌合抗原受體 - 自然殺傷T細胞（CAR-NKT）治療可以克服目前自體CAR-T療法的重大挑戰；

• 臨床前數據表明，與常規CAR-T細胞不同，工程化CAR-NKT細胞不介導移植物抗宿主反應（GvHD 移植物抗宿主反應是一種特異的免疫現象）；

CAR-T是近兩年涌現出的“治愈性”抗癌療法。幾乎無(wú)人不知。但是，CAR T細胞療法無(wú)法被忽視的局限性也一直困擾著(zhù)科學(xué)家們，比如僅針對血液腫瘤有效，并且容易引發(fā)免疫風(fēng)暴等。

近期，CAR-T療法取得了前所未有的突破，不僅在實(shí)體瘤中初現曙光，還突破了免疫風(fēng)暴的瓶頸，給患者帶來(lái)了振奮人心的新希望。

重磅！針對多種兒童實(shí)體腫瘤的CAR T細胞療法橫空出世?。ㄋ枘讣毎?腎母細胞瘤/尤文肉瘤/橫紋肌肉瘤）

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新型通用型CAR-NKT療法有望攻克實(shí)體瘤

近期，由休斯頓的貝勒醫學(xué)院和德克薩斯兒童醫院共同開(kāi)展的一期臨床試驗正在評估復發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤患兒的全新治療方--CAR-NKT細胞治療（代號CMD-501，由英國的細胞公司Cell Medica開(kāi)發(fā)），是有史以來(lái)第一個(gè)在多種癌癥中進(jìn)行試驗的細胞療法。詳情可致電全球腫瘤醫生網(wǎng)醫學(xué)部400-666-7998

固有免疫和適應性免疫

自然殺傷T細胞（NKT）細胞是一種淋巴細胞，通過(guò)釋放細胞毒性顆粒破壞癌細胞。目前，兩名患有神經(jīng)母細胞瘤的兒童是第一批接受由他們自己的NKT細胞制成的轉基因治療的患者。

這項新療法被用于治療復發(fā)性神經(jīng)母細胞瘤，這是一種兒童期癌癥，每5名兒童中有1名無(wú)法長(cháng)期存活。雖然大部分兒童可以成功治療，但初次治療后復發(fā)的兒童的預后很差，臨床上沒(méi)有很好的治療方案。

I期代號為GINAKIT2試驗首次使用CAR'NKT'細胞，入組兩名患者都有廣泛的轉移性疾病，多次治療和許多治療方案均未通過(guò)。

前兩名患者使用自己的NKT細胞被提取和修飾，然后進(jìn)行基因改造，以靶向一種名為GD2的分子，這是存在于神經(jīng)母細胞瘤細胞而不存在于正常組織的靶標。在此修改之后，然后將細胞重新注射回患者體內。

實(shí)驗結果：第一名患者在隨訪(fǎng)4周時(shí)病情穩定，第二名患者有兩個(gè)骨腫瘤，其中一個(gè)完全消失，另一個(gè)正在回應，

FDA最近批準了對患者的第二次輸注，因為第一次注射的結果非常有希望。

只有兩名患者不可能得出很多結論，但至少對這兩個(gè)人的早期征兆是好的，而且在這個(gè)早期階段很重要，治療似乎是安全的。CAR T細胞的初步試驗受到危及生命的副作用的影響，這種副作用稱(chēng)為細胞因子釋放綜合征（CRS），醫生隨后可以對其進(jìn)行治療。令人愉快的前兩位患者都沒(méi)有經(jīng)歷過(guò)這種或其他嚴重的副作用，但是必須對更多的患者進(jìn)行治療以允許徹底評估治療的安全性。

為實(shí)體腫瘤設計的新型CAR-NKT有什么特殊之處？

NKT細胞或1型NKT細胞是先天性T淋巴細胞，其先天存在于組織中，包括骨髓。NKT（natural killer T)細胞是一群細胞表面既有T細胞受體TCR，又有NK細胞受體的特殊T細胞亞群。NKT細胞能大量產(chǎn)生細胞因子。除此之外，創(chuàng )新的CAR結構設計為：

• 分泌IL-15(白細胞介素15）以改善其活性，持久性和抗腫瘤活性

• 下調MCH I級和II級以減少其同種異體反應并改善同種異體受者的持久性

通用型的獨特細胞平臺

• 表達不需要編輯的T細胞受體（TCR），識別由CD1d呈遞的糖脂并且不介導致GvHD（移植物抗宿主反應）

• 通過(guò)CAR接觸殺死腫瘤細胞

• 通過(guò)不變的TCR參與殺死或重新編程M2-巨噬細胞和MDSC（骨髓來(lái)源的免疫細胞前體）

• 通過(guò)不變的TCR接合殺死CD1d陽(yáng)性腫瘤（B細胞/骨髓來(lái)源）

用IL-15工程化CAR-NKT細胞

• 改善缺氧條件下的活化

• 增強體內持久性和抗腫瘤活性

• 改善CAR-NKT細胞的擴增和持久性

• 圖像板顯示給予荷瘤小鼠的熒光素酶標記的NKT細胞

• 亮紅色成像顯示較高數量的NKT細胞，其表現出更強的擴增和持久性

• 經(jīng)工程改造以表達IL-15的CAR-NKT細胞顯示出最高的擴增和持久性

臨床前數據表明NKT細胞不會(huì )引起GvHD

• 來(lái)自用相同CAR轉染的相同人供體的T細胞或NKT細胞

• 注入荷瘤的hu-NSG小鼠; 在xeno-GvHD后4-5周后進(jìn)行分析

工程化CAT-NKT細胞療法的治療優(yōu)勢

癌癥通常以細胞快速生長(cháng)為特征。最早的抗癌藥物來(lái)自化學(xué)戰中使用的藥劑。這些藥物，現在稱(chēng)為化學(xué)療法，旨在殺死所有快速生長(cháng)的細胞。不幸的是，身體中的許多正常細胞生長(cháng)很快，因此化療藥物通常是非特異性的并且導致副作用，例如胃腸道毒性，血液學(xué)毒性和其他問(wèn)題，例如脫發(fā)。在某些情況下，常規化療藥物的毒性會(huì )造成嚴重傷害甚至致命。

由于對癌癥分子生物學(xué)的理解的重大進(jìn)展，已經(jīng)發(fā)現了與某些癌癥相關(guān)的特定細胞特征。這些發(fā)現有助于開(kāi)發(fā)靶向癌癥療法。與較舊的化學(xué)療法相比，靶向癌癥療法通常具有較少的副作用。

通過(guò)使用工程化免疫細胞（NKT細胞）靶向特定癌癥分子來(lái)進(jìn)一步采取這種策略。這種方法可能帶來(lái)幾個(gè)好處：

1. 工程化的NKT細胞具有特異性靶向分子，稱(chēng)為嵌合抗原受體或CAR，其幫助細胞發(fā)現并殺死癌細胞。

2. 工程化的NKT細胞具有延長(cháng)的壽命并且可以在患者中復制，提供針對新發(fā)展的癌細胞的長(cháng)期保護，導致更長(cháng)的反應并且可能預防復發(fā)。

3. 除了CAR之外，由于這些細胞上存在不變的T細胞受體，工程化的NKT細胞具有天然的腫瘤對抗能力，它可識別并直接殺死一些腫瘤并殺死腫瘤內的抑制細胞，從而導致針對腫瘤的免疫激活。

4. 工程化的NKT細胞可以存在于實(shí)體瘤的部位，這些部位歷來(lái)難以用其他免疫細胞療法治療。

關(guān)于神經(jīng)母細胞瘤

神經(jīng)母細胞瘤是在交感神經(jīng)系統的兒童中發(fā)生的癌癥，其可以發(fā)生在胸部，頸部，腹部和腎上腺中，并且可以轉移（擴散）到骨髓和其他器官?；加械惋L(fēng)險或中等風(fēng)險的神經(jīng)母細胞瘤的兒童可以通過(guò)外科手術(shù)和/或化療治愈，但是，至少有一半患有神經(jīng)母細胞瘤的兒童患有高風(fēng)險疾病，這通常需要聯(lián)合手術(shù)，放射，免疫和化療，以及自體造血干細胞移植。

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關(guān)于CMD-501

GD2是在幾乎所有神經(jīng)母細胞瘤和其他一些腫瘤上表達的分子，在正常組織中表達受限，使其成為CAR-NKT細胞治療的良好靶標。

目前正在開(kāi)發(fā)用于治療兒童高危，復發(fā)，難治性神經(jīng)母細胞瘤的CMD-501。CMD-501是針對GD2的自體細胞療法，其利用NKT細胞平臺技術(shù)與基因工程CAR結合。一期臨床試驗目前在貝勒醫學(xué)院和得克薩斯兒童醫院招募。

目前正在開(kāi)發(fā)各種CAR-NKT細胞產(chǎn)品，以治療不同類(lèi)型的腫瘤。CAR-NKT細胞產(chǎn)物候選物包括自體（CMD-501）和同種異體（CMD-502，CMD-503，CMD-504和CMD-505）產(chǎn)物。