論文標題：Variation in proviral content among human genomes mediated by LTR recombination
期刊：Mobile DNA
作者：Jainy Thomas, Hervé Perron and Cédric Feschotte
發(fā)表時(shí)間：2018/12/18
數字識別碼：10.1186/s13100-018-0142-3
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人類(lèi)DNA的一部分其實(shí)來(lái)源于病毒，其中許多DNA是在數百萬(wàn)年前被插入到人類(lèi)祖先的原始遺傳物質(zhì)中，并且自此之后一直被后代遺傳。因此，人們認為這些物質(zhì)在現代人類(lèi)的基因組中變化不大。人內源性逆轉錄病毒（HERV）是迄今為止人類(lèi)基因組中最常見(jiàn)的病毒衍生序列。在Mobile DNA 上發(fā)表的一項最新研究展示了一種機制，這種機制在人與人之間引入了較之前預期更多的HERV含量個(gè)體差異。
人類(lèi)DNA中有一部分是來(lái)源于病毒，其中許多DNA是在數百萬(wàn)年前被插入到人類(lèi)祖先的原始遺傳物質(zhì)中，并一直被后代遺傳。人內源性逆轉錄病毒（HERV）是迄今為止人類(lèi)基因組中最常見(jiàn)的病毒衍生序列。大多數HERV序列早已被同化，因此在人群中的所有個(gè)體中共存。但并非所有HERV序列都如此，已發(fā)現有少數HERV序列僅存在于部分個(gè)體中。已知這些未固定的HERV元件中的大多數是來(lái)自相對近期的插入事件，這些插入事件在人群中仍處于分離狀態(tài)。但最近在Mobile DNA 上發(fā)表的一項新研究表明，另一種機制已在人與人之間引入了較之前預期更多的HERV含量個(gè)體差異。為何會(huì )如此呢？
首先，考慮HERV的結構特征是很重要的。為了整合到宿主染色體中，這些序列必須是稱(chēng)為前病毒的全長(cháng)元件。每個(gè)前病毒圍繞中心核組織，該中心核含有夾在每個(gè)末端重復的長(cháng)鏈非編碼序列之間的病毒編碼基因，稱(chēng)為長(cháng)末端重復序列（LTRs）（參見(jiàn)圖1）。整合后，前病毒的兩個(gè)LTR（在插入時(shí)相同）頻繁重組以形成所謂的solo LTR。重組過(guò)程中消除了內部病毒基因以及兩個(gè)LTR中的一個(gè)，留下單個(gè)LTR。之前已經(jīng)估算出人類(lèi)基因組中90％的HERV是單個(gè)LTR，并且只有10％保持其前病毒形式。但如果這些前病毒元件中的一些仍在轉變?yōu)閱蝹€(gè)LTR會(huì )怎樣？猶他大學(xué)（University of Utah）和康奈爾大學(xué)（Cornell University）的研究人員著(zhù)手研究了這一問(wèn)題，并評估了LTR重組過(guò)程在人類(lèi)中產(chǎn)生HERV變異的程度。
圖2. 典型前病毒的結構，其內部區域（紅線(xiàn)）編碼gag、pol和env基因，兩側為兩個(gè)長(cháng)末端重復序列（LTR）。異位重組發(fā)生在前病毒的兩個(gè)LTR之間，導致內部區域連同一個(gè)LTR一起缺失，從而形成單個(gè)LTR。
Jainy Thomas博士開(kāi)發(fā)了一種新的計算方法，這種方法使得他們能夠篩選來(lái)自不同人群的大量DNA序列，以發(fā)現可能的罕見(jiàn)LTR重組事件。鑒于人類(lèi)基因組中存在大量的HERV序列，這項任務(wù)猶如大海撈針。研究者從一個(gè)由Simons基金會(huì )支持的、包含130個(gè)不同遺傳群體的全基因組序列的公開(kāi)數據集中搜索三個(gè)逆轉錄病毒家族的變異體：HERV-K(HML2)、HERV-W和HERV-H。Thomas博士開(kāi)發(fā)的方法允許其找到之前登記的大部分HERV變異體，并發(fā)現更多的變異體（圖2）。不足為奇的是，大多數新發(fā)現的變異體顯然非常罕見(jiàn)，因為其僅在一個(gè)或幾個(gè)個(gè)體中發(fā)現。但其也是出乎意料的，因為這些HERVs中有許多早已插入人類(lèi)祖先的DNA中，有些甚至與親緣關(guān)系最近的類(lèi)人猿共享，因此被認為是固定在人類(lèi)群體中的。盡管如此，Thomas博士能夠通過(guò)實(shí)驗證實(shí)在人群中確實(shí)分離出這些變異體中的幾種，從而驗證了她的計算方法的有效性。
圖3. 候選二態(tài)HERV位置的核型圖
這種類(lèi)型的HERV變異體是否具有重要意義？有許多理由可以認為，這些遺傳變異可能是導致疾病易感性的人類(lèi)生理變異的一個(gè)被忽視的來(lái)源。事實(shí)上，有越來(lái)越多的證據表明，研究中調查的三個(gè)HERV家族對人類(lèi)同時(shí)發(fā)揮有益和致病作用。例如，HERV編碼的基因在罹患肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS或Lou Gehrigs?。?、多發(fā)性硬化癥和一些癌癥等疾病的個(gè)體中過(guò)表達，其基因產(chǎn)物被認為與這些疾病的病因或進(jìn)展有關(guān)。另一方面，一些HERV似乎具有有益的特性。最近，Feschotte博士及其同事的研究表明，一些HERV對于人體免疫反應的適當調節至關(guān)重要。前病毒HERV-H元件是新近發(fā)表在Mobile DNA 上的研究中揭示的變異來(lái)源之一，已證實(shí)其對保持胚胎細胞的多能性（即分化為不同細胞類(lèi)型的能力）非常重要。因此，更好地量化這些前病毒HERV在個(gè)體和群體中的存在或缺失，對于更好地理解這些元件如何影響人類(lèi)的健康和生理機能將非常重要。
摘要：
Background
Human endogenous retroviruses (HERVs) occupy a substantial fraction of the genome and impact cellular function with both beneficial and deleterious consequences. The vast majority of HERV sequences descend from ancient retroviral families no longer capable of infection or genomic propagation. In fact, most are no longer represented by full-length proviruses but by solitary long terminal repeats (solo LTRs) that arose via non-allelic recombination events between the two LTRs of a proviral insertion. Because LTR-LTR recombination events may occur long after proviral insertion but are challenging to detect in resequencing data, we hypothesize that this mechanism is a source of genomic variation in the human population that remains vastly underestimated.
Results
We developed a computational pipeline specifically designed to capture dimorphic proviral/solo HERV allelic variants from short-read genome sequencing data. When applied to 279 individuals sequenced as part of the Simons Genome Diversity Project, the pipeline retrieves most of the dimorphic loci previously reported for the HERV-K(HML2) subfamily as well as dozens of additional candidates, including members of the HERV-H and HERV-W families previously involved in human development and disease. We experimentally validate several of these newly discovered dimorphisms, including the first reported instance of an unfixed HERV-W provirus and an HERV-H locus driving a transcript (ESRG) implicated in the maintenance of embryonic stem cell pluripotency.
Conclusions
Our findings indicate that human proviral content exhibit more extensive interindividual variation than previously recognized, which has important bearings for deciphering the contribution of HERVs to human physiology and disease. Because LTR retroelements and LTR recombination are ubiquitous in eukaryotes, our computational pipeline should facilitate the mapping of this type of genomic variation for a wide range of organisms.
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期刊介紹:
Mobile DNA(https://mobilednajournal.biomedcentral.com/,5.891 - 2-year Impact Factor, 3.957 - 5-year Impact Factor) is an open access, peer-reviewed journal that publishes articles providing novel insights into DNA rearrangements in all organisms, ranging from transposition and other types of recombination mechanisms to patterns and processes of mobile element and host genome evolution. In addition, the journal will consider articles on the utility of mobile genetic elements in biotechnological methods and protocols.
（來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)）
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