肝癌是一種非常兇險的癌癥，在所有癌癥中死亡率排第三。
肝癌對中國人的威脅又尤為巨大，全球每年一半以上的肝癌新發(fā)和死亡病例，都發(fā)生在中國[1]。
而對于肝癌的研究，尤其是對于肆虐東亞的乙型肝炎病毒導致的肝癌的研究，中國科學(xué)家必須義無(wú)反顧地挑在肩上。
去年八月，我們曾報道中國科學(xué)家在肝癌早診中取得突破。今天，國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心的賀福初院士、錢(qián)小紅教授和復旦大學(xué)的樊嘉院士，組成的聯(lián)合團隊，又在肝細胞癌（占到肝癌的90%）的治療中取得重大進(jìn)展！
他們通過(guò)蛋白組學(xué)的方法，對110名肝細胞癌患者的肝癌組織和正常肝組織進(jìn)行分析，鑒定出一個(gè)在肝癌的發(fā)生和轉移中，發(fā)揮了關(guān)鍵作用的蛋白SOAT1。將SOAT1用已有的藥物抑制后，肝細胞癌組織的生長(cháng)便受到了極大的抑制。而且，這個(gè)靶點(diǎn)還被發(fā)現具有治療多種癌癥的潛力（如胃癌、腎癌、前列腺等）。相關(guān)研究發(fā)表在頂級學(xué)術(shù)期刊《自然》上[2]。
左：賀福初 中：錢(qián)小紅 右：樊嘉
大家都知道，癌癥越早發(fā)現越容易治療，而患者存活的時(shí)間也能更長(cháng)?？杉幢闳绱?，在肝癌早期進(jìn)行過(guò)手術(shù)治療的患者，5年生存率也只有50%-70%[3]。對于很多預后很差的早期肝細胞癌患者，迫切需要找到新的輔助治療方法。
癌癥實(shí)際上是一種基因病。細胞基因突變以及表達模式的改變，導致了細胞信號通路的改變，進(jìn)而促成了癌癥的發(fā)生。因此，尋找并靶向癌細胞特異的信號通路，是過(guò)去癌癥研究的主流。由此催生了癌癥的靶向治療，并促進(jìn)了免疫治療的出現。
以往的研究大多集中在基因組和轉錄組層面，但實(shí)際上蛋白質(zhì)才是生命活動(dòng)的主要承擔者，DNA和RNA層面并不能展現癌細胞的全貌。因此，直接比較癌細胞和正常細胞蛋白組的變化，更能反映真實(shí)的情況。
而建成不久的國家蛋白質(zhì)科學(xué)中心，在蛋白組學(xué)研究中擁有無(wú)與倫比的優(yōu)勢。
他們選擇了110名早期肝細胞癌患者的腫瘤切除組織，及相應的正常肝臟組織。運用質(zhì)譜的方法檢測了這些組織的蛋白組。最終鑒定出了9252種蛋白，其中包括5847種磷酸化蛋白及其上的27651個(gè)磷酸化位點(diǎn)。隨后還對這些組織進(jìn)行了基因組和轉錄組測序。
通過(guò)比較患者的臨床特征和蛋白組數據，研究人員將早期肝癌患者分為三類(lèi)：S-I，S-II 和 S-III。我們前面提到過(guò)，早期肝細胞癌患者手術(shù)治療后，很大一部分仍然無(wú)法活超過(guò)5年。而這些不幸患者主要就是S-III型，占到了所有患者的30%。
相比S-I和S-II患者，S-III患者復發(fā)率更高，存活時(shí)間更短。而這次研究的一個(gè)主要目的，就是要幫助這些S-III患者，找到新的治療方法。
S-III患者手術(shù)后，預后也極差
研究人員對S-III患者的蛋白組學(xué)進(jìn)行分析，希望能找到肝細胞癌的弱點(diǎn)。通過(guò)分析，發(fā)現S-III患者的腫瘤組織，與S-I，S-II相比，在蛋白水平上確實(shí)有很多不一樣的特征，與預后更差相關(guān)的分子信號更加強烈，很多腫瘤相關(guān)的蛋白水平也更高，而這些蛋白中很多是已知的藥物靶點(diǎn)。
尤其是一個(gè)叫SOAT1的蛋白表現最為突出，在所有更差預后的風(fēng)險因子中排第一。
而這個(gè)SOAT1蛋白所參與的過(guò)程大家很熟悉，就是以心血管疾病中的首惡—膽固醇為底物，催化形成膽固醇脂。前面我們介紹過(guò)，降膽固醇藥物——他汀具有預防肝癌的功能，抑制膽固醇合成通路便能防癌。有意思的是，2016年中國科學(xué)家還發(fā)現，SOAT1的抑制劑類(lèi)藥物阿伐麥布（一種降脂藥），可以助力免疫治療[4]。
而且，比較肝癌組織和正常肝臟組織，發(fā)現肝癌組織中SOAT1蛋白的含量明顯更高。此外，檢測244名肝癌患者，發(fā)現他們SOAT1基因的表達也被明顯上調。
這一切跡象都表明，SOAT1蛋白很可能在肝細胞癌中發(fā)揮了不光彩的作用。
為了證實(shí)SOAT1蛋白在肝細胞癌中的作用，研究人員將肝癌細胞中的SOAT1基因進(jìn)行了敲除，發(fā)現癌細胞的增殖和遷移能力都受到了極大的抑制。而用SOAT1抑制劑阿伐麥布處理肝癌細胞，也得到了類(lèi)似的結果。
研究人員還觀(guān)察到，當SOAT1被敲除或抑制后，癌細胞膜上很多重要的膽固醇脂類(lèi)受體便大大減少了，而這些受體對癌細胞的生長(cháng)和遷移是非常重要的。（這個(gè)研究其實(shí)也闡明了部分他汀抗癌的機制）
敲除或抑制SOAT1后，多種膜受體受影響
這些證據表明，SOAT1是通過(guò)促進(jìn)膽固醇脂的合成，進(jìn)而提高細胞上很多受體的數量，進(jìn)而促進(jìn)癌癥的發(fā)生與轉移。這實(shí)際上與酪氨酸激酶突變致癌的作用類(lèi)似。
隨后，研究人員將人類(lèi)肝細胞癌組織移植到小鼠上，然后用阿伐麥布進(jìn)行處理，發(fā)現能明顯減少小鼠身上移植腫瘤的體積。這表明，SOAT1確實(shí)是一個(gè)治療肝細胞癌的潛力靶點(diǎn)。
阿伐麥布減小腫瘤體積
事實(shí)上，研究人員發(fā)現SOAT1不僅在肝癌中作惡，在其他腫瘤隊列中檢測還發(fā)現，SOAT1基因的高表達與甲狀腺癌、頭頸癌、胃癌、腎癌、前列腺癌、胰腺癌的不良預后都有關(guān)。
綜上所述，這些結果強烈顯示，SOAT1可能被廣泛用作多種腫瘤的預后生物標志物和治療靶點(diǎn)。
因此，這個(gè)研究的發(fā)現可能具有普適性，或將有助于更多類(lèi)型腫瘤的治療。
編輯神叨叨
看來(lái)膽固醇真不是好東西啊，又是心血管疾病，又是癌癥......但是人類(lèi)又不能少了它，又愛(ài)又恨
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參考資料：
[1] Yu L X, Schwabe R F. The gut microbiome and liver cancer: mechanisms and clinical translation[J]. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 2017, 14(9): 527
[2] Ying Jiang et al. Proteomics identifies new therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma.Nature, 2019, DOI.org/10.1038/s41586-019-0987-8
[3] Galle P R, Forner A, Llovet J M, et al. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma[J]. Journal of Hepatology, 2018, 69(1): 182-236.
[4] Yang W, Bai Y, Xiong Y, et al. Potentiating the antitumour response of CD8+ T cells by modulating cholesterol metabolism[J]. Nature, 2016, 531(7596): 651-655.
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