【Technews科技新報】所有癌細胞都有一個(gè)共同特征，就是持續不斷增生。傳統的癌癥化療藥物即是針對此特性毒殺它們。但人體內有許多正常細胞也需要經(jīng)常性進(jìn)行細胞增生，才能維持器官組織功能運作，因此化療藥物也會(huì )傷及這些正常細胞，造成不小的副作用。事實(shí)上，發(fā)生于不同器官的癌癥其成因不盡相同，甚至同樣稱(chēng)做肺癌，在不同病患身上卻是由不同“致癌基因”（oncogene）引起的?！鞍邢蛩幬铩保╰argeted drug）的概念，即是鎖定不同病患體內癌細胞各自的弱點(diǎn)（通常是致癌基因）予以攻擊，目的是給予病患最佳的治療效果，并造成最小的副作用。
雖然靶向藥物本身有鎖定癌細胞內目標并精準發(fā)動(dòng)攻擊的特性，但醫師在用藥前必須先以相對應的“分子檢測”（molecular diagnosis）（基因檢測、蛋白質(zhì)檢測、代謝檢測等）方式，診斷病患癌細胞內究竟存在何種藥物的靶向，才能正確用藥，這就是醫藥界近來(lái)積極發(fā)展的癌癥“精準醫療”（Precision Medicine）。
癌細胞早已累積了數百種以上的基因突變，但并非每種突變產(chǎn)生的變異蛋白質(zhì)都是開(kāi)發(fā)靶向藥物的目標。新藥研發(fā)往往需要投入驚人的時(shí)間（十數年）與資源（數十億美元），因此通常是在癌細胞的生長(cháng)、轉移等過(guò)程中扮演關(guān)鍵驅動(dòng)力的致癌基因（driving oncogene），才會(huì )成為新藥研發(fā)公司開(kāi)發(fā)藥物的靶向。
大多數靶向藥物是小分子的化學(xué)藥物或抗體藥物。小分子藥物因為較容易通過(guò)細胞膜進(jìn)入細胞，因此能攻擊細胞內的靶向；抗體藥物因為分子較大不易進(jìn)入細胞，因此主要開(kāi)發(fā)于攻擊癌細胞表面的靶向。
靶向藥物因為鎖定的靶向不同，會(huì )透過(guò)不同方式削弱病患癌細胞的勢力，簡(jiǎn)述如下。
癌細胞之所以能夠在體內坐大，部分原因是因為能躲避人體免疫系統的監督。某些靶向藥物能將癌細胞標示出來(lái)，使免疫系統易于辨識癌細胞并攻擊。另外有些靶向藥物則能活化病患的免疫功能，增強他們對抗癌細胞的能力。
許多癌細胞由于細胞表面的接受器蛋白（如 EGFR）突變，或大量表現而不斷發(fā)出刺激細胞生長(cháng)的訊號，某些靶向藥物即是鎖定這些異常的受器蛋白，抑制它們的活性進(jìn)而抑制癌細胞生長(cháng)。
腫瘤會(huì )分泌促進(jìn)血管新生的生長(cháng)因子（如 VEGF）以供應其成長(cháng)所需，有些靶向藥物即以此因子為攻擊目標，進(jìn)而阻礙生成新的血管使腫瘤生長(cháng)受阻。這類(lèi)靶向藥物還可消除腫瘤內原有的血管而使腫瘤縮小。
有些抗體藥物會(huì )與化學(xué)藥物、毒素、放射性物質(zhì)相連接，當抗體專(zhuān)一性地結合至癌細胞表面的蛋白質(zhì)同，也將這些有毒物質(zhì)帶來(lái)，癌細胞會(huì )吸收這些毒物死去，正常細胞因不會(huì )被抗體藥物辨認，因此較不受此藥物的傷害。
部分乳癌及前列腺癌患者的癌細胞需要性荷爾蒙刺激才能生長(cháng)，目前已有靶向藥物能抑制病患體內新生成這些荷爾蒙，或是阻礙這些性荷爾蒙作用于癌細胞，達到治療癌癥的效果。
正常細胞 DNA 若累積過(guò)多錯誤時(shí)，會(huì )啟動(dòng)細胞自殺的程序，但癌細胞此機制已失靈。有些藥物可恢復癌細胞自殺程序，使其重新走向自殺方向。
約 20% 至 25% 的乳癌患者癌細胞，是因為 HER2 這個(gè)細胞表面的接受器蛋白表現過(guò)量，促使乳癌細胞不斷生長(cháng)。目前已有“赫賽汀”（Herceptin）等多種靶向藥物針對 HER2 攻擊，治療這類(lèi)病患（HER2 陽(yáng)性）的癌癥。
許多大腸直腸癌細胞的 EGFR 有高度表現情形，針對 EGFR 攻擊的靶向藥物“爾必得舒”（Erbitux）有機會(huì )抑制癌細胞生長(cháng)。抑制血管新生的靶向藥物“癌思?！保ˋvastin）也用于治療某些已轉移的大腸直腸癌病患。
部分肺癌病患的癌細胞 EGFR 發(fā)生突變，而針對突變 EGFR 攻擊的靶向藥物，如“艾瑞莎”（Iressa）、“得舒緩”（Tarceva），及第二代藥物“妥復克”（Giotrif）可有效治療這類(lèi)肺癌病患。此外 ALK 或 ROS1 基因產(chǎn)生突變的病患則可使用“截克瘤”（Crizotinib）治療。
約一半的黑色素細胞癌細胞的 BRAF 基因有突變情形，FDA 已核準數種針對突變的 BRAF 蛋白攻擊的靶向藥物，如“日沛樂(lè )”（Zelboraf）可用于治療無(wú)法手術(shù)切除或已轉移的患者。
現行的靶向藥物若使用得當，通常都能有效控制癌癥，副作用也較小，甚至有些幸運病患能痊愈。但治療一段時(shí)間后多數病患仍會(huì )產(chǎn)生抗藥性，此時(shí)必須改用其他可行靶向藥物或搭配傳統放射線(xiàn)、化學(xué)治療藥物治療。此外有些癌細胞內的靶向若能有效抑制活性，必定能幫助癌癥治療，卻因結構、功能較復雜而難以發(fā)展出藥物。
不同類(lèi)的靶向藥物會(huì )造成形式不一的副作用，此外也與病患個(gè)人體質(zhì)有關(guān)。最普遍的副作用是腹瀉以及肝功能受影響，其他如虛弱、血壓升高、發(fā)色變淺、皮膚與指甲變異等也可能發(fā)生。至于腸、胃穿孔這類(lèi)的嚴重副作用則極少發(fā)生。值得放心的是醫師都有緩解、預防這些副作用的藥物供病患使用，且多數藥物副作用會(huì )在停藥后逐漸消失。
許多國際大藥廠(chǎng)仍不斷進(jìn)行靶向新藥開(kāi)發(fā)。其中一大類(lèi)是各種與癌癥發(fā)生、惡化有關(guān)的細胞表面接受器之新穎小分子抑制藥物，如 PDGFR 、FLT-3 、IGF-1R 等抑制劑。也有藥廠(chǎng)開(kāi)發(fā)出能同時(shí)攻擊兩個(gè)以上目標的“多靶向藥物”，如 lapatinib、vandetanib 等。大藥廠(chǎng)也積極研發(fā)細胞內部的訊息傳遞路徑抑制劑，如 mTOR 抑制藥物（temsirolimus, everolimus），具抑制癌細胞與腫瘤血管新生的雙管齊下效果；而 Raf 抑制劑（sorafenib ）、MEK 抑制劑（CI-1040 ）也逐步開(kāi)發(fā)成熟。另一大類(lèi)靶向藥物的開(kāi)發(fā)方向是細胞核內調節染色體結構及基因表現酵素的抑制劑，如 HDAC 抑制劑（vorinostat），以及造成 DNA 去甲基化（hypomethylation）的藥物（azacitidine），皆已進(jìn)入不同開(kāi)發(fā)階段。各類(lèi)靶向藥物若都能正式用于治療癌癥病患，再加上各種藥物組合治療，將可提供癌癥治療無(wú)限的發(fā)展及長(cháng)足進(jìn)步。
但必須小心的是，靶向藥物的組合使用可能加劇或產(chǎn)生新的治療毒性及副作用，且靶向藥物的高昂費用已造成病患個(gè)人、家庭成員、社會(huì )國家的沉重經(jīng)濟負擔，更是靶向藥物發(fā)展的一大隱憂(yōu)。
（首圖來(lái)源：NIH）
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