在一項新的研究中，來(lái)自美國芝加哥大學(xué)的研究人員證實(shí)特定的共生細菌---天然地棲息在腸道中的微生物群體---菌株能夠提高晚期黑色素瘤患者對免疫治療藥物的反應率。相關(guān)研究結果發(fā)表在2018年1月5日的Science期刊上，論文標題為“The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients”。
圖片來(lái)自Wikipedia/CC BY-SA 3.0。
盡管這些免疫系統增強藥物已引發(fā)某些癌癥的治療變革，但是大約僅35％的黑色素瘤患者從這種免疫治療中獲得了顯著(zhù)的益處。在這項新的研究中，這些研究人員證實(shí)相比于26名（62％）對這種免疫治療不作出反應的患者，包括長(cháng)雙歧桿菌（Bifidobacterium longum）、產(chǎn)氣柯林斯菌（Collinsella aerofaciens）和屎腸球菌（Enterococcus faecium）在內的幾種特定細菌物種在16名（38％）對這種免疫治療作出反應的患者中更加豐富。
這些特定細菌在腸道中的存在似乎促進(jìn)T細胞浸潤到腫瘤微環(huán)境中，并提高T細胞對癌細胞的殺傷作用，從而增加產(chǎn)生強效且持久的免疫反應的可能性。
論文通信作者、芝加哥大學(xué)癌癥免疫治療教授Thomas Gajewski博士說(shuō)，特定腸道細菌與對抗PD-1免疫治療藥物作出的臨床反應之間存在著(zhù)較強的關(guān)聯(lián)性，這提示著(zhù)“存在因果關(guān)系”?！疤囟ǖ募毦黠@地提高患者的抗腫瘤免疫反應。腸道菌群的作用比我們之前想象的更加深遠?！?br>
當前的這項研究是對Gajewski實(shí)驗室在2015年11月發(fā)表在Science期刊上的一篇論文（doi:10.1126/science.aac4255）的追蹤研究，那篇論文是首批將特定腸道細菌的存在與更加強效的免疫治療藥物聯(lián)系起來(lái)的論文之一。這些之前發(fā)表的論文已證實(shí)腸道微生物組組成能夠影響這些癌癥免疫療法在小鼠中的療效。
Gajewski說(shuō)，雖然早前的小鼠數據是令人關(guān)注的，“但是我們知道有多種障礙能夠降低免疫治療成功發(fā)揮作用的幾率?！薄拔覀冏畛跽J為腸道微生物組發(fā)揮著(zhù)較小的作用，但是在我們當前的這項研究中，這些腸道細菌能夠非常強有力地預測哪些患者會(huì )對免疫治療作出反應?！?br>
當前的這項研究著(zhù)重關(guān)注42名接受免疫治療的轉移性黑色素瘤患者。這些研究人員收集每名患者在接受治療前的糞便樣品。38%的患者接受抗PD-1抗體藥物---即所謂的“免疫檢查點(diǎn)抑制劑”，如納武單抗（nivolumab）和派姆單抗（pembrolizumab）---治療。另外4名患者接受一種相關(guān)的抗CTLA4抗體藥物---易普利姆瑪（ipilimumab）---治療。
這些研究人員重點(diǎn)關(guān)注在對免疫治療作出反應的患者中更加豐富的8種細菌物種以及在對免疫治療不作出反應的患者中更加豐富的2種細菌物種。鑒于細菌發(fā)生變化，他們采用三種不同的方法來(lái)確定這些細菌的基因序列。
具有較高比例的“有益”細菌/“非有益”細菌的患者都對免疫治療表現出臨床反應，這意味著(zhù)腫瘤大小降低了。
這些研究人員隨后開(kāi)展了一個(gè)較小的實(shí)驗。他們從三名對免疫治療反應良好的患者和三名不作出反應的患者中收集糞便細菌。他們將這些細菌轉移到無(wú)菌小鼠的腸道內。兩周后，他們將人黑素瘤細胞移植到這些小鼠體內。
在接受來(lái)自對免疫治療作出反應的患者的糞便細菌移植的三組小鼠中，兩組小鼠具有緩慢生長(cháng)的腫瘤。在接受來(lái)自對免疫治療不作出反應的患者的糞便細菌移植的三組小鼠中，兩組小鼠具有快速生長(cháng)的腫瘤。接受PD-1阻斷藥物治療的小鼠僅當它們接受來(lái)自對免疫治療作出反應的患者的糞便細菌移植時(shí)才表現出腫瘤縮小。
另外兩個(gè)研究小組也發(fā)現了類(lèi)似的結果，但是發(fā)現了不同的細菌。來(lái)自法國古斯塔夫-魯西癌癥學(xué)院（Gustave Roussy Cancer Campus）的一個(gè)研究小組提出Akkermansia muciniphila導致腸道微生物組的抗腫瘤作用。來(lái)自美國德州大學(xué)MD安德森癌癥中心的一個(gè)研究小組突出Faecalibacterium和梭菌（Clostridiales）的抗腫瘤作用。
Gajewski說(shuō)，“我們的研究結果強烈地提示著(zhù)腸道菌群是抗腫瘤免疫反應的一個(gè)主要因素。如果沒(méi)有微生物的支持，這種免疫反應就不會(huì )完全起作用?！?br>
他補充道，“我們的結果將我們推向了兩個(gè)方向。我們必須開(kāi)始嘗試著(zhù)將益生菌作為一種增強免疫治療效果的方法。我們希望在2018年開(kāi)始使用雙歧桿菌開(kāi)展臨床試驗?！?br>
他們也希望擴大癌癥患者中的有益腸道細菌和潛在有害腸道細菌的清單，并鑒定出細菌影響免疫系統對癌癥控制手段作出反應的機制。 這些研究人員作出結論，“我們當前的研究結果為將共生微生物組組成與腫瘤基因組和生殖細胞遺傳學(xué)整合到一個(gè)多參數模型中開(kāi)辟新途徑，從而使得預測哪些患者可能對諸如抗PD-1抗體藥物之類(lèi)的免疫治療藥物作出反應的能力最大化?！?br>
參考資料：Vyara Matson, Jessica Fessler, Riyue Bao et al. The commensal microbiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science, 05 Jan 2018, 359(6371):104-108, doi:10.1126/science.aao3290
Christian Jobin. Precision medicine using microbiota. Science, 05 Jan 2018, 359(6371):32-34, doi:10.1126/science.aar2946
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