癌癥，目前最困擾人類(lèi)的疾病類(lèi)型，雖然癌癥并非屬于不可治愈的疾病，但仍然是奪取人類(lèi)生命的殺手之一。根據世界衛生組織統計，癌癥是全球第二大死因，2015年導致880萬(wàn)人死亡。從全球情況看，近六分之一的死亡由癌癥造成。至今，徹底治愈癌癥仍然是橫在人類(lèi)面前的一座大山，難以翻越。

由于癌癥不易治愈、還存在復發(fā)的風(fēng)險，許多人談“癌”色變，現在，許多家庭都曾出現過(guò)或正在面臨家人、自身患有癌癥的情況，但是，面對癌癥，我們不應該盲目的畏懼，了解癌癥發(fā)生的細胞機理、癌癥的治療方法等，保持平靜、樂(lè )觀(guān)的心態(tài)，聽(tīng)從醫生的囑托，盡量維持患病后的生活質(zhì)量，有助于我們幫助自身或家人與癌癥抗爭。同時(shí)，本文還將介紹一種新式的癌癥治療方式——分子靶向治療，它或許是未來(lái)能夠抗擊癌癥的重要力量。

撰文 | 孫麗君

責編 | 白澤

癌癥發(fā)生的細胞機理

從細胞的層面上來(lái)看，正常的細胞擁有一定的細胞周期，細胞核中的DNA控制指導著(zhù)細胞的生長(cháng)、分裂和凋亡。但在偶然的條件下，DNA不可避免地會(huì )受到外部環(huán)境或者生物體內部因素的影響，產(chǎn)生損傷。通常，DNA可以進(jìn)行自身修復或者開(kāi)啟細胞凋亡程序，從而保證細胞的健康存在。但如果控制細胞分裂的DNA序列部分受到損害，DNA將無(wú)法修復自身，同時(shí)細胞凋亡程序引入失效。此時(shí)，細胞的生長(cháng)和分裂將脫離控制，不受控制的分裂導致更多有基因缺陷的細胞產(chǎn)生，這就是癌細胞。

圖1 腫瘤生成機理

癌細胞不斷增殖，就會(huì )積聚形成腫瘤，伴隨著(zhù)腫瘤增大，它們甚至會(huì )生成自身的血管，正是這些新生的血管為癌細胞轉移提供了便利。癌細胞轉移是癌癥致人死亡的主要原因。腫瘤細胞不像正常細胞，會(huì )老老實(shí)實(shí)呆在原地，它們會(huì )突破血管壁，進(jìn)入到附近的血管中，在人體血管中“旅行”。這可能導致它在人體其他區域扎根，形成實(shí)體腫瘤。

除了通過(guò)血管轉移，癌細胞另一個(gè)轉移的途徑是淋巴系統，腫瘤中的癌細胞通過(guò)附近的淋巴管進(jìn)入淋巴結，一旦突破淋巴結組成的免疫屏障，腫瘤細胞會(huì )停留在淋巴結內增生，或者刺激淋巴細胞增生，導致淋巴結腫大，形成淋巴結轉移瘤。之后癌細胞繼續通過(guò)淋巴系統向遠端淋巴結擴散。雖然淋巴結遍布人的全身，但在臨床上淋巴轉移一般表現為區域性轉移。盡管如此，由于淋巴管最終與血管相通，惡性腫瘤細胞可以隨淋巴液進(jìn)入靜脈，所以，淋巴道轉移最終可能會(huì )導致血道轉移。

圖2 癌細胞轉移途徑

總體來(lái)說(shuō)，癌癥細胞就像是身體中的好細胞轉變的“壞分子”，并且它們具有極強的增殖能力，還會(huì )向整個(gè)身體擴散。因此，科學(xué)家們急需要做的，就是在癌細胞、腫瘤產(chǎn)生初期就消滅掉它們，或是及時(shí)阻止它們的擴散。

傳統癌癥治療的機理和缺陷

目前，臨床上采用的傳統的治療方式主要有三種，化療、放療和手術(shù)治療，這也是人們最為熟知的三種治療方式。由于癌細胞和正常細胞的區別在于細胞分裂是否可控，在了解這三種治療方式之前，我們需要詳細了解一下細胞的生命周期。如果不通過(guò)手術(shù)直接把癌細胞移出人體，那么要殺死癌細胞，一定需要在細胞的生命周期中進(jìn)行操作。

圖3 細胞周期

細胞周期可以分為圖中標示的五個(gè)時(shí)相，G0期：細胞休止期；G1期：合成RNA和蛋白質(zhì)；S期：合成DNA；G2期：構造有絲分裂器；M期：細胞分裂為兩個(gè)細胞。經(jīng)過(guò)M期分裂后，部分細胞會(huì )進(jìn)入到休止期，根據細胞類(lèi)型不同，這一時(shí)期可能持續幾個(gè)小時(shí)甚至很多年，在受到信號刺激之后重新進(jìn)入G1期。另外一部分細胞則直接進(jìn)入G1期，開(kāi)始新的周期循環(huán)。癌細胞中也存在G0期細胞，但處于休止期的細胞不易殺滅，因此G0期細胞在癌癥治療中是一個(gè)很大的障礙，同時(shí)也是腫瘤復發(fā)的根源。

化療

化療，顧名思義，是指通過(guò)化學(xué)藥物對癌癥進(jìn)行治療?；熕幬锓譃榧毎芷谔禺愋运幬锖图毎芷诜翘禺愋运幬?。所謂細胞周期特異性藥物，是指藥物只攻擊處于某一特定細胞周期的增殖期細胞，比如，抗代謝類(lèi)藥物主要作用于S期細胞，屬于S期特異性藥物；所謂細胞周期非特異性藥物，則是指藥物除了能夠殺死處于各個(gè)時(shí)相（G1、S、G2、M）的增殖期細胞，還能夠殺死部分G0期細胞，但不是全部。由此可知，化療后人體內仍然存有一些G0期（即休止期）癌細胞，它們在受到外界信號刺激之后會(huì )重新進(jìn)入G1期開(kāi)始新的周期循環(huán)，這就給癌癥復發(fā)留下了禍根。

圖4 G0期細胞難以消滅

所以，化療藥物通常與其他治療方式聯(lián)合使用。單化療藥物而言，它對處于增殖期的癌細胞殺傷效果明顯，比如急性髓性白血病、侵襲性淋巴瘤這類(lèi)快速發(fā)展的癌癥。但對于生長(cháng)速度緩慢的腫瘤，其中大部分腫瘤細胞處于休止期，對化療藥物并不敏感。所以化療藥物不適用于所有癌癥類(lèi)型。除此之外，癌細胞的耐藥性——尤其是多藥耐藥性，也使化療藥物的使用受到局限。多藥耐藥性是指癌細胞在接觸一種抗癌藥后，會(huì )產(chǎn)生對多種結構不同、作用機制各異的其它抗癌藥的耐藥性，這也是化療失敗的主要原因。所以，單化療藥物而言，它無(wú)法做到對癌細胞“趕盡殺絕”，在某些情況下甚至派不上用場(chǎng)。

放射治療

放療，是指通過(guò)高能射線(xiàn)殺死癌細胞的一種治療方式。放射治療屬于電離輻射，射線(xiàn)在通過(guò)人體組織時(shí)會(huì )形成離子，這些離子可以直接損傷腫瘤細胞的DNA，從而殺死腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長(cháng)。

圖5 放射治療機理

在放療中，電離輻射的能量越高，穿透組織的深度就越深。同時(shí)，快速分裂的細胞比處于休止期的細胞對射線(xiàn)更為敏感。因此，輻射的類(lèi)型和劑量、細胞的生長(cháng)速度決定著(zhù)細胞能否被殺死和被殺死的速度。對于生長(cháng)緩慢的腫瘤，其中可能存在大量處于休止期的細胞，對輻射的劑量要求較高，但過(guò)高可能會(huì )對正常細胞造成比較大的傷害，劑量過(guò)低，則有可能使癌細胞殘留，腫瘤復發(fā)。這就要求放射治療的工作人員對電離輻射的類(lèi)型、劑量有比較精準的掌控，對腫瘤區域進(jìn)行精準定位，盡可能減少對周?chē)＝M織的傷害。同時(shí)根據病人腫瘤的位置和大小，制定最佳的放療方案。放射治療作為局部治療的方法，可以單獨使用，也可以和其他治療方式聯(lián)合使用。

手術(shù)治療

在癌癥治療中，利用手術(shù)直接切除腫瘤也是一種常見(jiàn)的方式。癌癥手術(shù)分為開(kāi)放手術(shù)和微創(chuàng )手術(shù)。在開(kāi)放手術(shù)中，醫生需要開(kāi)一個(gè)大的創(chuàng )口切掉腫瘤和部分附近健康的組織，或者腫瘤附近的淋巴結。在微創(chuàng )手術(shù)中，醫生只需要切出幾個(gè)小口，插入腹腔鏡，使用特殊的工具插入到其他的切口來(lái)切除掉腫瘤和周?chē)慕M織。微創(chuàng )的切口比開(kāi)放手術(shù)小，更有利于病人恢復，醫生會(huì )根據病人的具體情況選擇手術(shù)方式。

但手術(shù)治療并不適用于所有的癌癥患者。接受手術(shù)會(huì )對身體造成一定的創(chuàng )傷，降低人的免疫力，病人的身體狀況能否承受手術(shù)是必須要考慮的因素。另外，對敏感部位的腫瘤（如，腦瘤）進(jìn)行手術(shù)也存在很大的風(fēng)險。手術(shù)治療是一種局部治療的方法，對于局部有實(shí)體腫瘤的病人是適用的，對白血病患者或者癌細胞已經(jīng)擴散的患者效果甚微。

化療、放療和手術(shù)治療是目前臨床上較為常用的三種治療癌癥的方式，醫生會(huì )根據病人的病情選擇其中一種或交叉使用。它們各有優(yōu)劣，但總體來(lái)說(shuō)，在殺死癌細胞或腫瘤的同時(shí)，對病人健康的細胞都有不同程度的傷害，不利于病人的恢復，副作用較大?？茖W(xué)家一直在思索改進(jìn)這些治療方式，希望能利用癌細胞的特性，對癌細胞進(jìn)行定向攻擊，減少對正常細胞的傷害。20世紀末期，隨著(zhù)科學(xué)界對細胞中分子層面認知的深入，分子靶向治療的概念浮出水面。

分子靶向治療

科學(xué)家們逐漸發(fā)現，正常細胞內存在著(zhù)固定的信號通路指導細胞的生長(cháng)、增殖、分化、凋亡、免疫等行為，是一個(gè)程序化的存在。而與正常細胞相比，癌細胞中的一些基因發(fā)生了突變，相應的蛋白分子表達異常，分子的行為偏離軌道。正是這些變化最終導致癌細胞快速生長(cháng)、分裂和轉移?？茖W(xué)家們根據已知的細胞內信號通路，對細胞分子表達進(jìn)行對比分析，最終把目光鎖定在細胞中的原癌基因和抑癌基因上。

原癌基因和抑癌基因本來(lái)只是基因家族中的合法公民，它們在調控細胞的生命活動(dòng)中起著(zhù)關(guān)鍵的作用。原癌基因的蛋白產(chǎn)物負責激活細胞生長(cháng)和增殖的信號通路，就像一個(gè)油門(mén)，經(jīng)過(guò)多重蛋白傳置，為細胞的生長(cháng)增殖添加動(dòng)力；抑癌基因的蛋白產(chǎn)物負責激活促進(jìn)細胞凋亡、抑制細胞增殖、DNA損傷修復等的信號通路，控制細胞的生長(cháng)，并能為這個(gè)過(guò)程中出現的錯誤及時(shí)剎車(chē)，它們合作維持著(zhù)細胞的正常生長(cháng)狀態(tài)。

但若人體受到外部環(huán)境或生物內部因素的影響，比如受到放射性物質(zhì)、化學(xué)物質(zhì)或病毒等的侵害，就可能引起基因突變。而癌癥的發(fā)生就與原癌基因和抑癌基因的突變直接相關(guān)。原癌基因突變可能會(huì )活化成為癌基因，相應的蛋白產(chǎn)物發(fā)生過(guò)量表達。這相當于細胞在沒(méi)有接收到外界生長(cháng)指令的情況下，油門(mén)不間斷工作，持續激活細胞增殖或生存通路，使細胞增殖失控，形成癌細胞。抑癌基因突變，則相應的蛋白產(chǎn)物不發(fā)生表達。相當于細胞的生長(cháng)和增殖失去了剎車(chē)，細胞凋亡程序失效，受損的細胞無(wú)法修復且持續增殖，成為癌細胞。

總的來(lái)說(shuō)，針對癌癥的形成，在分子層面可以表達為兩點(diǎn)：一個(gè)是原癌基因活化，一個(gè)是抑癌基因失活，以及它們相應的蛋白分子表達異常（目前發(fā)現的原癌基因和抑癌基因已經(jīng)有100多種）。在了解了這些之后，科學(xué)家們驚喜地發(fā)現，這些差異可以把癌細胞與正常細胞區分開(kāi)來(lái)。靶向殺滅癌細胞而保全正常細胞，這個(gè)想法的實(shí)現在隱隱地向人類(lèi)招手。因此，利用分子為標簽靶向消滅癌細胞的藥物研發(fā)的大幕就此拉開(kāi)了。1997年，FDA批準了首個(gè)靶向藥物利妥昔單抗，商品名為美羅華，用于治療彌漫性大細胞性B細胞淋巴瘤。目前，針對不同的癌癥類(lèi)型，FDA已經(jīng)批準了70多種腫瘤靶向藥物。

靶向治療的藥物形式一般有兩種，一種是單克隆抗體，一種是小分子藥物。單克隆抗體屬于大分子蛋白，不易進(jìn)入細胞，與腫瘤細胞外表面的特定分子進(jìn)行靶向結合。小分子藥物足夠小，能夠輕易進(jìn)入細胞內部，直接靶向腫瘤細胞內的分子，對于靶向腫瘤細胞內部的分子具有優(yōu)勢。目前，人類(lèi)已經(jīng)發(fā)現了100多種原癌基因和抑癌基因，科學(xué)家們正以它們?yōu)榘悬c(diǎn)設計出越來(lái)越多的分子靶向藥物，基因突變結合器官逐漸成為疾病的基本特征。在臨床實(shí)踐上，分子靶向治療確實(shí)減小了藥物的副作用，使病人的生存質(zhì)量得到很大改善，而且靶向治療可以大幅延長(cháng)患者的生存時(shí)間。這給很多患癌病人帶來(lái)了新的希望。

但靶向藥物仍然存在一定的局限性。首先，并不是所有的患者都適合服用靶向藥，在此之前，醫生需要對病人進(jìn)行基因測序，看是否有相應的基因突變。目前有很多罕見(jiàn)的基因突變還沒(méi)有相應的藥物開(kāi)發(fā)出來(lái)。另外，即使有相應的基因突變，有一部分病人在服用了藥物之后可能并沒(méi)有什么響應。對于對藥物有積極響應的病人，由于腫瘤細胞會(huì )對藥物產(chǎn)生耐藥性，藥物有可能在短時(shí)間內失效。腫瘤細胞對靶向藥物產(chǎn)生耐藥性的機制有很多種，比如，腫瘤建立代償信號通路，即我們在通過(guò)藥物抑制了一種細胞增殖信號通路之后，細胞有可能激活另外一條信號通路刺激細胞的增殖。因此，在臨床實(shí)踐上通常會(huì )聯(lián)合使用幾種分子靶向藥物，或者聯(lián)合其他治療方式，來(lái)增強治療效果。

這也就是說(shuō)，人類(lèi)其實(shí)對分子靶向的認識極其有限，可以說(shuō)是冰山一角。但幸運的是，世界各大醫藥公司都在致力于對腫瘤細胞的研究和分子靶向藥物的開(kāi)發(fā)。同時(shí)，在這個(gè)互聯(lián)網(wǎng)時(shí)代，大數據被認為是能夠拓寬和加深人們對靶向藥物認識的有力工具。試想，如果我們把世界上每一個(gè)癌癥病人的基因序列整理到共享數據庫中，針對其中某種或某幾種基因突變，使用何種藥物獲得怎樣的治療效果都記錄在冊，那么對于有相同基因突變的病人，我們是否可以更快地識別出哪個(gè)基因突變是關(guān)鍵的突變，進(jìn)而對病人制定出最佳的治療方案。除此之外，科學(xué)家們對癌細胞中的分子機理也可以理解地更為透徹，對開(kāi)發(fā)新一代的靶向藥物大有幫助。這對于推動(dòng)展現出極大潛力、但在實(shí)踐中總讓人看不清套路的分子靶向技術(shù)來(lái)說(shuō)，似乎是一個(gè)強有力的措施。

隨著(zhù)基因測序成本的逐漸降低，越來(lái)越多的癌癥病人選擇進(jìn)行基因測序，基因組數據呈現爆炸式增長(cháng)，這一想法變?yōu)楝F實(shí)也呈現出更多可能性。雖然在過(guò)去大多數時(shí)候，由于涉及到個(gè)人隱私、商業(yè)機密以及法律限制，這些數據碎片式地散落在世界各地的醫院和研究機構中，但近年來(lái)此領(lǐng)域吸引了諸如IBM，谷歌和美國臨床腫瘤協(xié)會(huì )等的重度參與，他們正致力于建立診療大數據，并啟用了人工智能系統加入數據分析的行列。

自從1809年，Ephraim McDowell在沒(méi)有使用麻醉藥的情況下在美國做了第一個(gè)卵巢腫瘤切除手術(shù)，到1889年英國倫敦皇家醫院的助理醫師Stephen Paget開(kāi)始對腫瘤的發(fā)生和轉移進(jìn)行思考，提出“種子與土壤”假說(shuō)，直到今天，人類(lèi)發(fā)現癌細胞內分子的異常表達，致力于發(fā)展分子靶向治療策略，已經(jīng)過(guò)去了200多年的時(shí)間。結合基礎學(xué)科的發(fā)展，人類(lèi)經(jīng)過(guò)不斷地思考和摸索，使手術(shù)治療、放射治療、化療和靶向治療依次走向臨床，不斷地給患者帶來(lái)新的希望。目前的治療方法雖然無(wú)法徹底治愈癌癥，但已經(jīng)可以延長(cháng)患者的壽命。在筆者看來(lái)，癌癥治愈的根本在于認清癌細胞的本質(zhì)，而不是一味地殺死癌細胞。因為往往認清事物中存在的問(wèn)題，比急著(zhù)找到正確的答案更值得花費時(shí)間和力氣。人類(lèi)對于癌癥治療的研究正走在這樣一條道路上?？茖W(xué)家們正努力深入探索癌細胞內的分子機理，同時(shí)，繼人類(lèi)基因圖譜構建之后，科學(xué)家們當前也在著(zhù)力于細胞圖譜的構建，企圖破譯出人體中每個(gè)細胞的類(lèi)型和特性，以及細胞之間的相互作用，為人類(lèi)開(kāi)發(fā)藥物提供一個(gè)全新而精細的生物學(xué)模型。歷史的車(chē)輪滾滾向前，科學(xué)也在不斷發(fā)展，究竟哪種策略能夠最終徹底治愈癌癥，唯有時(shí)間來(lái)給出答案。