人類(lèi)體內有20000多個(gè)基因，但它們都是有用的嗎？本期，未止科技給大家帶來(lái)一項基因組學(xué)的研究突破，從新的角度解答一場(chǎng)持續幾十年的爭論。
在上世紀50年代，科學(xué)家們首次提出了“中心法則（central dogma）”的概念：遺傳信息從DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞給蛋白質(zhì)，即完成遺傳信息的轉錄和翻譯的過(guò)程。這是目前為止公認的、所有細胞結構的生物都遵循的法則。
在當時(shí)，大家普遍認為：基因組中所有的DNA都是蛋白質(zhì)的編碼 - 也就是說(shuō)所有DNA最終都會(huì )被翻譯成蛋白質(zhì)，用來(lái)執行特定的功能。然而，到了70年代，科學(xué)家們逐步證實(shí)了生物體內的基因組只有很少一部分用來(lái)編碼蛋白質(zhì) - 比如人類(lèi)只有2%【1】。
大家首先意識到，非編碼（non-coding）DNA雖然不能轉錄成蛋白質(zhì)，但還是具有一定功能。比如內含子（intron）可以在轉錄時(shí)調控基因表達，端粒（telomere）可以控制細胞的衰老等等。然而，在70年代，科學(xué)家們依舊認為，除去這些“有用”的非編碼DNA，90%都是“垃圾”（junk DNA，即在生命活動(dòng)中沒(méi)有任何作用）【2】。
在結構精巧的生物體內，為何會(huì )存在毫無(wú)意義的、數量巨大的“垃圾”呢？難道僅僅是進(jìn)化遺留的產(chǎn)物嗎？科學(xué)家們開(kāi)始重新審視“垃圾DNA”的作用。到了2010年左右，許多研究證明：這些“垃圾DNA”也是有用的，比如它們可以塑造你的臉型【3】?！禝nside the human genome》一書(shū)就試圖去解釋為何我們的基因組中會(huì )包含如此多的“垃圾”。
科學(xué)家們圍繞“到底有多少DNA是有用的？”這個(gè)話(huà)題持續爭論了幾十年，成為了基因組學(xué)領(lǐng)域一個(gè)未解之謎。直到2012年，一個(gè)重量級的研究組織 - Encyclopedia of DNA Elements（ENCODE）集結了世界頂尖科學(xué)家，并耗費了4億美元來(lái)研究這個(gè)問(wèn)題，最終得出了結論：“人類(lèi)基因組中，80%的DNA都是有作用的。”【4】這項權威的研究似乎已經(jīng)蓋棺定論了 - 至少沒(méi)人有足夠的證據（或者說(shuō)足夠的錢(qián)）去反駁這個(gè)結論，爭論的聲音也漸漸平息下來(lái)。
但有些科學(xué)家偏偏就是“不信邪”- 比如這位來(lái)自美國休斯頓大學(xué)的Dan Graur教授。他認為，ENCODE對“有用（functional）”的定義無(wú)法說(shuō)服他 - ENCODE將所有展現出“生物化學(xué)活性”的DNA定義為“有用的” - 比如編碼DNA可以轉錄成RNA，那么編碼RNA就是“有用的”。他認為：如果一段DNA是有用的，那么它必須從進(jìn)化學(xué)的角度上展示出作用。并且，如果一個(gè)突變擾亂了這段DNA，就會(huì )產(chǎn)生有害的作用。
Graur教授決定從進(jìn)化學(xué)的角度重新去審視“到底有多少DNA是有用的”（從他的造型來(lái)看，的確是準備嚴肅地解決這個(gè)問(wèn)題）。
我們都知道，當DNA復制時(shí)，基因突變會(huì )隨機在我們體內產(chǎn)生。而我們的后代有幾率繼承各種突變后的基因。如果我們的后代不幸繼承了有害的基因，那么他們在生育后代之前死亡的幾率會(huì )更大 - 從進(jìn)化學(xué)的角度來(lái)看，這阻止了有害基因在種群內的蔓延。
如果說(shuō)大多數基因都是有用的，那么我們積累的有害突變就會(huì )大大增多 - 我們后代繼承這些突變的概率也會(huì )上升，他們的死亡率也就隨之提高！那么問(wèn)題就來(lái)了：后代死亡率過(guò)高，人口就會(huì )不斷減少，人類(lèi)種群不就滅亡了嗎？唯一的辦法就是 - 多生孩子！
也就是說(shuō)，當我們基因組中“有用”的DNA比例越高，我們就需要更高的生育率去填補有害基因突變帶來(lái)的死亡率，從而保證種群的延續。
因此，Graur教授綜合了人類(lèi)基因組大小、有害基因突變率、人口生育率等一系列因素，構建了一個(gè)數學(xué)模型，分析了生育降低（有害突變導致的）與“有用”基因比重的關(guān)系 - 這被稱(chēng)為”mutational load“。
根據模型的計算，Graur教授有了驚人的發(fā)現：如果我們的基因組是100%具有功能性的，那么每對夫妻必須生育1000萬(wàn)個(gè)孩子才能抵消有害基因帶來(lái)的人口衰減！而且，這1000萬(wàn)個(gè)孩子中的大多數都會(huì )死去。
如果按照ENCODE得出的結論進(jìn)行反推，會(huì )出現什么結果呢？Graur教授證明，如果80%的基因組是有用的，那么每對夫妻需要生育15個(gè)孩子 - 13個(gè)會(huì )死亡或者失去生育能力。
看起來(lái)，這明顯有悖我們的常識。根據資料記載，在過(guò)去20萬(wàn)年里，平均每對人類(lèi)夫妻只會(huì )生育2.1-3個(gè)孩子。【6】
綜合各項數據進(jìn)行驗證后，Graur教授終于得到了結論：人類(lèi)的基因組或許只有8%-14%是具有功能性的，而且這個(gè)比例不會(huì )超過(guò)25%。換句話(huà)說(shuō)，保守估計我們的基因組中75%的DNA都是沒(méi)有任何功能的“垃圾”！
Graur教授的論文一經(jīng)發(fā)表，立刻引起了學(xué)術(shù)界很大的反響。愛(ài)丁堡大學(xué)的Ponting教授表示，這項發(fā)現與他們在2014年的一項研究非常接近 - 當時(shí)，他們得出的結論是只有8%的DNA是具有功能性的。
事實(shí)上，Graur教授的研究并不能說(shuō)服所有科學(xué)家。其中一個(gè)核心的問(wèn)題在于：某些基因的功能可能與它們的序列無(wú)關(guān)。即使突變產(chǎn)生，也不會(huì )影響它們的作用。而我們不清楚這些DNA究竟占多少比例。更有研究指出，我們同時(shí)攜帶者編碼DNA和非編碼DNA的突變，盡管進(jìn)化過(guò)程會(huì )抹除一些最有害的，但這并不能阻止它們在人類(lèi)基因組中聚集。
或許我們還需要一點(diǎn)時(shí)間去徹底解決這個(gè)幾十年的謎團。不過(guò)，相信Graur教授的研究會(huì )引起更多人的關(guān)注，讓大家重新正視“垃圾DNA”的問(wèn)題，從而開(kāi)辟更多人類(lèi)基因組的研究手段，取得更多醫藥研發(fā)的突破！
參考資料：
【1】Elgar G, Vavouri T; Vavouri (July 2008). “Tuning in to the signals: noncoding sequence conservation in vertebrate genomes”. Trends Genet. 24 (7): 344–52.
【2】http://judgestarling.tumblr.com/post/64504735261/the-origin-of-the-term-junk-dna-a-historical
【3】https://www.newscientist.com/article/dn24462-your-face-may-have-been-sculpted-by-junk-dna/
【4】https://www.newscientist.com/article/mg21528810-300-the-ever-deepening-mystery-of-the-human-genome/
【5】Dan Graur; An upper limit on the functional fraction of the human genome. Genome Biol Evol2017 evx121.
【6】https://ssl.uh.edu/news-events/stories/2017/JULY%2017/07142017Graur-functional-genome.php
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