Cell子刊：抗氧化劑阻止惡性肝癌？

原發(fā)性肝癌是常見(jiàn)惡性腫瘤之一，死亡率較高。其中，最常見(jiàn)的是肝細胞癌（hepatocellular carcinomas，HCC），占惡性肝癌的90%。其次是肝內膽管細胞癌（Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC），發(fā)病于膽管細胞或未分化的肝臟細胞。這兩種肝癌很難治療，在美國是引發(fā)死亡的第二大類(lèi)癌癥。而且，近年來(lái)新發(fā)病率卻不斷增加。

遺憾的是，迄今為止我們幾乎對肝內膽管細胞癌的起因、發(fā)展一無(wú)所知。同樣，我們沒(méi)有有效的藥物去阻止這一惡化。

6月12日，Cell子刊《Cancer Cell》發(fā)表一篇文章，首次找到一條導致膽管細胞癌變的關(guān)鍵信號通路。來(lái)自于德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)（TUM）、德國環(huán)境衛生研究中心、Tübingen大學(xué)等機構的研究團隊還依據這一信號通路找到了阻止癌癥發(fā)展的關(guān)鍵化合物。

他們以小鼠和人的膽管細胞癌組織為樣本，第一次在其中發(fā)現了高水平的有害物質(zhì)——活性氧（ROS）。

活性氧導致肝癌？

活性氧（ROS）是一種激發(fā)態(tài)的氧分子，當肝臟因為病毒性肝炎、酗酒過(guò)度等情況發(fā)生炎癥時(shí)，活性氧濃度會(huì )增加。這些因素會(huì )增加肝癌的發(fā)生風(fēng)險。

高濃度的ROS是否會(huì )特異性導致膽道癌？是否會(huì )促進(jìn)肝細胞癌繼續惡化？德國慕尼黑工業(yè)大學(xué)的Dirk Haller教授成功培育出肝臟線(xiàn)粒體有缺陷的小鼠模型，這種缺陷會(huì )產(chǎn)生高濃度的ROS，以此模擬肝臟嚴重受損的情況。

當這些小鼠生長(cháng)幾周后，它們肝臟膽管細胞會(huì )出現多個(gè)生長(cháng)點(diǎn)。病理學(xué)家將其確定為癌癥前兆。在這些生長(cháng)點(diǎn)附近，研究人員發(fā)現很多庫普弗細胞（Kupffer cell），一種位于肝臟中的特殊巨噬細胞，負責清除血液中的外來(lái)抗原。庫普弗細胞會(huì )分泌一種化學(xué)信號TNF，促進(jìn)周?chē)毎L(cháng)。TNF會(huì )激活一種酶JNK，從而引發(fā)膽管細胞的過(guò)分增殖。

相反，細胞無(wú)法表達TNF受體的小鼠可以避免膽管細胞不受控制的生長(cháng)，它們肝臟的受損程度較小，且小鼠生存時(shí)間較長(cháng)。

對策：抗氧化劑和JNK抑制劑阻止癌變？

ROS高表達、TNF信號和膽管癌發(fā)生之間的級聯(lián)反應是否同樣存在于人體肝臟？

“我們認為，答案是肯定的?！钡聡┌Y研究中心的Darjus Tschaharganeh教授表示，“因為我們在來(lái)源于肝內膽管癌患者的腫瘤組織中發(fā)現，TNF表達量異常高，且JNK酶處于激活狀態(tài)。”

德國癌癥研究中心的Mathias Heikenw?lder教授相信：“一旦我們確定了其中的分子機制，我們就能夠有的放矢，尋找到有望中斷這一信號通路的關(guān)鍵藥物?！?/p>

當研究團隊用JNK酶抑制劑治療患癌小鼠后，他們發(fā)現，小鼠體內的膽管癌顯著(zhù)減少?！?strong>當我們在食物中添加抗氧化劑時(shí)，小鼠肝臟會(huì )得到改善，且壽命延長(cháng)。這意味著(zhù)，活性氧表達受阻，膽管細胞不再無(wú)限生長(cháng)。相比之下，抗氧化劑對肝細胞幾乎沒(méi)有任何影響?！?/p>

下一步，Heikenw?lder團隊將繼續驗證抗氧化劑或者JNK抑制劑治療肝癌的可能性。他們將開(kāi)展臨床前研究，檢測這些化合物對膽管癌的影響。

參考資料：

How bile duct cancer develops and how it can be prevented