心肌細胞肥大是臨床多種疾病所伴有的病理改變，探討其發(fā)生的病理生理機制，對臨床診斷治療有重要意義。
一、心肌細胞肥大的概念 心肌組織包括心肌細胞和間質(zhì)兩部分，其中心肌細胞占心臟總體積的75%；間質(zhì)占25%。心肌細胞肥大是指心肌細胞體積增大直徑增寬或長(cháng)度增加和肌節數量增多，心肌過(guò)度肥大時(shí)可有心肌細胞增生［1］。
二、心肌細胞肥大的細胞學(xué)基礎 心肌細胞是一種高度分化的終末細胞，其收縮蛋白以α-肌球蛋白(α-MHC)為主，主管收縮功能。收縮蛋白包括肌球蛋白，肌動(dòng)蛋白、向肌球蛋白及向寧蛋白。其中肌球蛋白包括2個(gè)重鏈(MHC)、2個(gè)輕鏈(MLC)，心臟僅有兩種MHC基因表達即α-MHC和β-MHC形成α-α、β-β同二聚體及α-β異二聚體，分別形成同功酶V1、V2及V3。正常情況下，胚胎心房及成人心房α-MHC即V1同功酶占優(yōu)勢［2］，而左右心室從胚胎到成人β-MHC始終保持在80%～90%，以V3同功酶占優(yōu)勢。心肌細胞一般不能增殖，只有細胞體積的肥大，處于收縮狀態(tài)。胚胎期心肌細胞來(lái)源于肌干細胞，經(jīng)肌母細胞逐漸分化成成熟的心肌細胞，其收縮蛋白以β-MHC占優(yōu)勢，處于“合成狀態(tài)”，心肌肥大是心肌細胞從成熟的“收縮狀態(tài)”向“胚胎型合成狀態(tài)”轉化的一種現象。
心肌細胞肥大時(shí)，其表型變化，體積增大，心肌細胞內收縮蛋白類(lèi)型改變，同時(shí)也可有心肌間質(zhì)細胞增殖。心肌細胞和間質(zhì)細胞的生長(cháng)有各自的調控機制，心肌細胞肥大可伴有也可不伴有間質(zhì)細胞的增殖。
三、心肌細胞肥大的原因和機制 1958年Teare對肥厚性心肌病進(jìn)行了描述，從此，人們一直對心肌肥厚的發(fā)生機制進(jìn)行研究，近年研究表明心肌肥厚是一種復雜的多種因素參與調節的動(dòng)態(tài)過(guò)程。心肌細胞肥大發(fā)生的生化基礎是心肌蛋白合成的增加，導致細胞體積的增加。各種機械刺激，化學(xué)因素作用都可導致心肌肥大。
1.機械性刺激的直接作用 長(cháng)期的壓力和/或容積負荷過(guò)度。使心室壁應力增加，導致心肌肥大［3］。整體實(shí)驗表明心臟受到負荷刺激時(shí)可發(fā)生心肌肥大。機械性刺激可通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)合成增加或/和促使蛋白質(zhì)降解減少而導致心肌肥大。其機制為(1)細胞內CAMP增加［4］在搏動(dòng)或停搏的心臟，其主動(dòng)脈壓從7.98 kPa(60 mmHg)升至15.96 kPa(118 mmHg)時(shí)，其蛋白質(zhì)合成增加，核蛋白形成增多，CAMP含量增多及CAMP依賴(lài)性蛋白激酶活性增加，提示動(dòng)脈壓力增高可通過(guò)CAMP依賴(lài)性作用機制加速蛋白質(zhì)合成。(2)細胞內肌醇磷酯增加Portzer［5］等報告，主動(dòng)脈狹窄造成左室肥大時(shí)，肥大心肌的細胞漿蛋白激酶(PKC)活力較對照增加15%，細胞膜PKC活力增加40%。說(shuō)明心肌牽張增加心肌內肌醇磷酯含量的原因可能是由于磷脂酶C的激活。(3)原癌基因表達增加 在壓力負荷過(guò)重所致心肌肥大早期，可觀(guān)察到原癌基因表達增加［6］。(4)肌動(dòng)蛋白和肌球蛋白基因表達增加 培養的心肌細胞持續受到牽張刺激時(shí)，其β-MHC和α-肌動(dòng)蛋白的基因表達增加。(5)其它 心肌細胞間鈣離子通道，鈉離子內流及細胞內環(huán)境堿性比等均可在牽張刺激所致的心肌肥厚中起重要調節作用。
2.化學(xué)性刺激 體液因素亦可促進(jìn)細胞的肥大或增殖。(1)去甲腎上腺素(NE)，動(dòng)物實(shí)驗證明，長(cháng)期注射亞高血壓劑量的NE可誘發(fā)心肌肥大，這種心肌肥大可能主要通過(guò)α1-R起作用［7］，亦有學(xué)者將NE加入心肌細胞培養液中發(fā)現myc基因轉錄可見(jiàn)增加5～10倍［8］，并促進(jìn)心肌肥大，這一反應可被特異性α1受體拮抗劑所阻斷可為蛋白激酶C、活化劑PNA所加強，提高NE是通過(guò)α-受體、激活磷脂酰肌醇，蛋白激酶C系統，激活癌基因表達起作用的。(2)雄激素Cabral［9］等在大鼠去壓力感受器神經(jīng)后誘發(fā)的神經(jīng)源性高血壓中發(fā)現，雄性大鼠左室重量/體重比值明顯高于雌性，給睪酮可引起類(lèi)似雄性神經(jīng)源性高血壓大鼠的左室心肌肥厚，而給予雌二醇則可抑制左室重量增加，其機理尚不清，可能與癌基因有關(guān)。(3)血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)Ang Ⅱ受體分AT1與AT2兩亞型，AT1受體與心肌的正性變力和變時(shí)作用及心肌細胞的生長(cháng)肥大有關(guān)［10］將AngⅡ加入心肌細胞培養液中，c-fos、c-jun、c-mye等原癌基因表達迅速加強，并促使蛋白質(zhì)合成增加，誘導心肌肥大。AngⅡ還可引起血管緊張素原基因和轉化生長(cháng)因子β1基因上調，進(jìn)而促使心肌細胞肥大，這一反應可被AngⅡ AT1受體阻斷劑阻斷，亦可被PKC加強，提示Ang Ⅱ是通過(guò)AT1受體激活磷酸肌醇酯—蛋白激酶C系統，激活原癌基因表達的。(4)內皮素(ET)1988年由Yangisawa等從豬主動(dòng)脈內皮細胞分離出一種縮血管多肽。ET是通過(guò)與靶細胞上ET受體結合，發(fā)揮作用，調節細胞增殖的。ET受體分為ETA、ETB、ETC，心血管肌細胞富含ETA，ETA所致心肌肥大，可能是通過(guò)增加肌球蛋白的輕鍵2、α-肌動(dòng)蛋白、肌鈣蛋白及α、β肌球蛋白重鏈mRNA的表達［11］。有人報道ETA也可能在體內NE導致的心肌肥大中起作用［12］。(5)生長(cháng)激素(GH)及胰島素類(lèi)生長(cháng)因子(TGF)Antonio［13］等人近期觀(guān)察了GH及TGF1對大鼠心血管系統的影響，發(fā)現心肌為GH及IGF-1的靶器官，給予正常成年人大鼠外源性GH及IGF-1，可致其心肌肥大。容量和壓力負荷的增加，可使心臟IGF-1的基因表達增強。GH和IGF-1也可能間接通過(guò)胰島素代謝或腎上腺素系統起作用。(6)白細胞介素6(IL-6)與細胞肥大因子(CT-1)keiko等人發(fā)現心肌細胞在缺氧，再灌注及受到其它因子刺激時(shí)，可分泌大量IL-6，且與心肌肥大有關(guān)［14］。IL-6作為配體，與IL-6受體結合后，使與其相連的GP130形成同型二聚體，這樣酪氨酸激酶被活化，Ras-Paf-map激酶等一系列反應隨之發(fā)生，促進(jìn)細胞基因轉錄活性增高。CT-1是從小鼠胚胎干細胞分化誘導期的上清液中分離出來(lái)的分子量為21.5 KDa的蛋白質(zhì)［15］。有人報道：心肌細胞同樣產(chǎn)生CT-1，也通過(guò)GP 130影響細胞內傳導信息的。CT-1刺激心肌細胞肥大的作用比Ang Ⅱ和ET還強，CT-1亦可使心肌細胞c-fos、c-jun及ANP、mRNA表達增多，說(shuō)明CT-1調節細胞基因活化和轉錄水平。
綜上所述，多種因素均可導致心肌細胞肥大，其發(fā)生機制較復雜，尚待進(jìn)一步研究完善。
參考文獻
1，王迪潯主編.病理生理學(xué).第1版.人民衛生出版社，1994：469.
2，Kurabayashi M.Tsuchimochi H.Komuro I.Molecular cloning and characterization of human cardiac-α and -β from myosin heavy chain cmplementary DNA clones.J Clin Invest,1988,82:524.
3，Mondry A.Swynghedaww B.Biological adaption of the myocardium to chronic mechanical overload:Molecular determinants of the autonomic nervous system.Eur Heart J,1995,16:64.
4，李楚杰，盧興，趙修竹，等.臨床病理生理學(xué)上冊.
第1版.廣東科技出版社，1990，195.
5，Pater BK,Janik KD,et al.Increased 19KDa protein phosphorylation and protein Kinase C activity in pressure overload cardiac hypertrophy.Basic Res Cardic,1991,86:402.
6，Izumo S,Nadal Ginard B,Maholavi V.Protooncogene induced and reprogramming of cardiac gene expression produced by pressure overload.Proc Nati Acad Sci USA,1988,85:339.
7，Simpson PC.Stimulation of hypertrophy of cultured neonatal rat heart cells throgh and-Adrenegic Receptor and induction of beating through an α1-and β-Adrenergic receptor interaction.Cic Res,1985,56:884.
8，Starksen NF,Simpson PC,Bishopric N,et al.Cardiac myocyte hypertrophy is associated with c-myc protooncogene expression.Proc Nati Acad Sci USA,1986,83:8348.
9，Cabral AM,Vasquez EL,Moyses MR,et al.Sex hormone modulation of ventricular hypertrophy in sinoaortic denervated roots.Hypertension,1988,suppl:1～93.
10，Wachhost SP,Rockman HA,Ross J,et al.Inhibition of local angiotensin Ⅱ action prevents myocardiol hypertrophy due to pressure overload in mice.J Am Coll Cardiol,1993,22:433A.
11，Ito H,Hiratay,Hireu,et al.Endothelin-1 induces hypertrophy with enhanced expression of muscle specific genes in cultured neonatal rat cardiomyocytes.Cir Res,1992,69:209.
12，Kaddoura S,Firth JD.Endothelin-1 is involved in nonepinephrine-induced ventricular hypertrophy in vivo.Circulation,1996,93:2068.
13，Cittadini A,Stromer H,Katz SE,et al.Differential cardiac effects of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in the rat.Circulation,1996,93:800.
14，Keiko YT,Ihara Y,Ogata A,et al.Hypoxic Stress induces cardiac myocyte derived interleukin-6.Circulation,1995,91:1520.
15，Rennica D.Expression of cardiotrohin-1,a cytokine that induces cardiac myocyte hypertrophy.Proc Nati.Acad Sci,1995,92:1142.
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