細胞衰老的原因目前還未確定，但是存在這幾種原因。 分子機理之差錯學(xué)派 細胞衰老是各種細胞成分在受到內外環(huán)境的損傷作用后，因缺乏完善的修復，使“差錯”積累，導致細胞衰老。根據對導致“差錯”的主要因子和主導因子的認識不同，可分為不同的學(xué)說(shuō)，這些學(xué)說(shuō)各有實(shí)驗證據。 代謝廢物積累學(xué)說(shuō) 細胞代謝產(chǎn)物積累至一定量后會(huì )危害細胞，引起衰老，哺乳動(dòng)物脂褐質(zhì)的沉積是一個(gè)典型的例子，脂褐質(zhì)是一些長(cháng)壽命的蛋白質(zhì)和DNA、脂類(lèi)共價(jià)縮合形成的巨交聯(lián)物，次級溶酶體是形成脂褐質(zhì)的場(chǎng)所，由于脂褐質(zhì)結構致密，不能被徹底水解，又不能排出細胞，結果在細胞內沉積增多，阻礙細胞的物質(zhì)交流和信號傳遞。最后導致細胞衰老。研究還發(fā)現老年性癡呆（AD）腦內的脂褐質(zhì)、腦血管沉積物中有β-淀粉樣蛋白，因此β-AP可做為AD的鑒定指標。 大分子交聯(lián)學(xué)說(shuō) 過(guò)量的大分子交聯(lián)是衰老的一個(gè)主要因素，如DNA交聯(lián)和膠原膠聯(lián)均可損害其功能，引起衰老。在臨床方面膠原交聯(lián)和動(dòng)脈硬化、微血管病變有密切關(guān)系。 自由基學(xué)說(shuō) 自由基是一類(lèi)瞬時(shí)形成的含不成對電子的原子或功能基團，普遍存在于生物系統。其種類(lèi)多、數量大，是活性極高的過(guò)渡態(tài)中間產(chǎn)物。如O2ˉ··、OH·和各類(lèi)活性氧中間產(chǎn)物（reactive oxygen metabolite ROM），正常細胞內存在清除自由基的防御系統，包括酶系統和非酶系統。前者如：超氧化物歧化酶(SOD)，過(guò)氧化氫酶(CAT)，
谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-PX)，非酶系統有維生素E，醌類(lèi)物質(zhì)等電子受體。 自由基的化學(xué)性質(zhì)活潑，可攻擊生物體內的DNA、蛋白質(zhì)和脂類(lèi)等大分子物質(zhì)，造成損傷，如DNA的斷裂、交聯(lián)、堿基羥基化。蛋白質(zhì)的變性而失活，膜脂中不飽和脂肪酸的氧化而流動(dòng)性降低。實(shí)驗表明DNA中OH8dG隨著(zhù)年齡的增加而增加。OH8dG完全失去堿基配對特異性，不僅OH8dG被錯讀，與之相鄰的胞嘧啶也被錯誤復制。 大量實(shí)驗證明實(shí)，超氧化物岐化酶與抗氧化酶的活性升高能延緩機體的衰老。Sohal等人(1994、1995)，將超氧化物岐化酶與過(guò)氧化氫酶基因導入果蠅，使轉基因株比野生型這兩種酶基因多一個(gè)拷貝，結果轉基因株中酶活性顯著(zhù)升高,平均年齡和最高壽限有所延長(cháng)。 體細胞突變學(xué)說(shuō) 認為誘發(fā)和自發(fā)突變積累和功能基因的喪失，減少了功能性蛋白的合成，導致細胞的衰老和死亡。如輻射可以導致年輕的哺乳動(dòng)物出現衰老的癥狀，和個(gè)體正常衰老非常相似。 DNA損傷修復學(xué)說(shuō) 外源的理化因子，內源的自由基本均可導致DNA的損傷。正常機體內存在DNA的修復機制，可使損傷的DNA得到修復，但是隨著(zhù)年齡的增加，這種修復能力下降，導致DNA的錯誤累積，最終細胞衰老死亡。DNA的修復并不均一，轉錄活躍基因被優(yōu)先修復，而在同一基因中轉錄區被優(yōu)先修復，而徹底的修復僅發(fā)生在細胞分裂的
DNA復制時(shí)期，這就是干細胞能永保青春的原因。 端粒學(xué)說(shuō) 染色體兩端有端粒，細胞分裂次數多，端粒向內延伸，正常DNA受損。 生物分子自然交聯(lián)學(xué)說(shuō) 該學(xué)說(shuō)在論證生物體衰老的分子機制時(shí)指出：生物體是一個(gè)不穩定的化學(xué)體系，屬于耗散結構。體系中各種生物分子具有大量的活潑基團，它們必然相互作用發(fā)生化學(xué)反應使生物分子緩慢交聯(lián)以趨向化學(xué)活性的穩定。隨著(zhù)時(shí)間的推移，交聯(lián)程度不斷增加，生物分子的活潑基團不斷消耗減少，原有的分子結構逐漸改變，這些變化的積累會(huì )使生物組織逐漸出現衰老現象。生物分子或基因的這些變化一方面會(huì )表現出不同活性甚至作用徹底改變的基因產(chǎn)物，另一方面還會(huì )干擾
RNA聚合酶的識別結合，從而影響轉錄活性，表現出基因的轉錄活性有次序地逐漸喪失，促使細胞、組織發(fā)生進(jìn)行性和規律性的表型變化乃至衰老死亡。 生物分子自然交聯(lián)說(shuō)論證生物衰老的分子機制的基本論點(diǎn)可歸納如下：其一，各種生物分子不是一成不變的，而是隨著(zhù)時(shí)間推移按一定自然模式發(fā)生進(jìn)行性自然交聯(lián)。其二，進(jìn)行性自然交聯(lián)使生物分子緩慢聯(lián)結，分子間鍵能不斷增加，逐漸高分子化，溶解度和膨潤能力逐漸降低和喪失，其表型特征是細胞和組織出現老態(tài)。其三，進(jìn)行性自然交聯(lián)導致基因的有序失活，使細胞按特定模式生長(cháng)分化，使生物體表現出程序化和模式化生長(cháng)、發(fā)育、衰老以至死亡的動(dòng)態(tài)變化歷程。 分子機理之遺傳論學(xué)派 認為衰老是遺傳決定的自然演進(jìn)過(guò)程，一切細胞均有內在的預定程序決定其壽命，而細胞壽命又決定種屬壽命的差異，而外部因素只能使細胞壽命在限定范圍內變動(dòng)。 細胞有限分裂學(xué)說(shuō) L.Hayflick (1961)報道，人的纖維細胞在體外培養時(shí)增殖次數是有限的。后來(lái)許多實(shí)驗證明，正常的動(dòng)物細胞無(wú)論是在體內生長(cháng)還是在體外培養，其分裂次數總存在一個(gè)“極極值”。此值被稱(chēng)為“Hayflick”極限，亦稱(chēng)最大分裂次數。如人胚成纖維細胞在體外培養時(shí)只能增殖60~70代。 現在普遍認為細胞增殖次數與端粒DNA長(cháng)度有關(guān)。 Harley等1991發(fā)現體細胞染色體的端粒DNA會(huì )隨細胞分裂次數增加而不斷縮短。DNA復制一次端粒就縮短一段，當縮短到一定程度至Hayflick點(diǎn)時(shí)，細胞停止復制，而走向衰亡。資料表明人的成纖維細胞端粒每年縮短14~18bp，可見(jiàn)染色體的端粒有細胞分裂計數器的功能，能記憶細胞分裂的次數。 端粒的長(cháng)度還與端聚酶的活性有關(guān)，端聚酶是一種反轉錄酶，能以自身的RNA為模板合成端粒DNA，在精原細胞和腫瘤細胞（如
Hela細胞）中有較高的端聚酶活性，而正常體細胞中端聚酶的活性很低，呈抑制狀態(tài)。 重復基因失活學(xué)說(shuō) 真核生物
基因組DNA重復序列不僅增加基因信息量，而且也是使基因信息免遭機遇性分子損害的一種方式。主要基因的選擇性重復是基因組的保護性機制，也可能是決定細胞衰老速度的一個(gè)因素，重復基因的一個(gè)拷貝受損或選擇關(guān)閉后，其它拷貝被激活，直到最后一份拷貝用完，細胞因缺少某種重要產(chǎn)物而衰亡。實(shí)驗證明小鼠肝細胞重復基因的轉錄靈敏度隨年齡而逐漸降低。哺乳動(dòng)物rRNA基因數隨年齡而減少。 衰老基因學(xué)說(shuō) 統計學(xué)資料表明，子女的壽命與雙親的壽命有關(guān)，各種動(dòng)物都有相當恒定的平均壽命和最高壽命，成人早衰癥病人平均39歲時(shí)出現衰老，47歲生命結束，嬰幼兒早衰癥的小孩在1歲時(shí)出現明顯的衰老，12~18歲即過(guò)早夭折。由此來(lái)看物種的壽命主要取決于遺傳物質(zhì)，DNA鏈上可能存在一些“長(cháng)壽基因”或“衰老基因”來(lái)決定個(gè)體的壽限。 研究表明當細胞衰老時(shí)，一些衰老相關(guān)基因（SAG）表達特別活躍，其表達水平大大高于年輕細胞，已在人1 號染色體、4號染色體及Ⅹ染色體上發(fā)現SAG。 用線(xiàn)蟲(chóng)的研究表明，基因確可影響衰老及壽限，Caenrhabditis elegans的平均壽命僅3.5天，該蟲(chóng)age-1 單基因突變，可提高平均壽命65%，提高最大壽命110%，age-1突變型有較強的抗氧化酶活性，對H2O2、農藥、紫外線(xiàn)和高溫的耐受性均高于野生型。 對早衰老綜合癥的研究發(fā)現體內解旋酶存在突變，該酶基因位于8號染色體短臂，稱(chēng)為WRN基因，對AD的研究發(fā)現，至少與4個(gè)基因的突變有關(guān)。其中淀粉樣蛋白前體基因(APP)的突變，導致基因產(chǎn)物β淀粉蛋白易于在腦組織中沉積，引起基因突變。
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