原發(fā)性免疫缺陷病(primary immunodeficiency di－seases，PIDs)是一類(lèi)多由單基因突變引起免疫細胞或免疫分子缺陷，最終導致免疫功能降低、缺如或免疫調節功能失衡的疾病[]。PIDs患兒更易發(fā)生感染性疾病，病情也更為嚴重，不同病原菌感染宿主的免疫機制有所差異，因此不同類(lèi)型的PIDs相對易感的病原學(xué)種類(lèi)也不盡相同。分枝桿菌感染機體的免疫機制大致相仿，主要包括非特異性免疫及特異性免疫，涉及巨噬細胞、中性粒細胞、T淋巴細胞及大量的細胞因子[如γ干擾素(IFN－γ)等][]，若宿主的某一相關(guān)免疫環(huán)節因PIDs出現功能缺陷，則極易感染分枝桿菌。結核病是危害人類(lèi)健康的重要傳染病，其致病菌為人型結核分枝桿菌。研究顯示，結核病易感基因多數涉及結核病的免疫機制[]，獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)患兒更易發(fā)生嚴重的結核病，而某些PIDs亦可導致宿主易患重癥結核病[]，這表明宿主的免疫水平對結核病的發(fā)生十分重要。長(cháng)久以來(lái)，牛型分枝桿菌減毒活菌疫苗(卡介苗)感染病例時(shí)有發(fā)生，某些PIDs患兒更易發(fā)生卡介苗感染，國際上有系統綜述指出，PIDs患兒的卡介苗不良反應發(fā)生率為41.5%[]；我國學(xué)者對324例卡介苗接種后感染患兒的統計分析顯示，27%的患兒為PIDs[]。非結核分枝桿菌廣泛分布于土壤、水和自然環(huán)境中，毒力相對較弱，通常為條件致病菌，但有研究指出某些PIDs患兒可發(fā)生非結核分枝桿菌的重癥感染[]?，F對與分枝桿菌(主要包括人型結核分枝桿菌、卡介苗及非結核分枝桿菌)感染相關(guān)的幾種主要PIDs進(jìn)行概述，為嚴重結核病、卡介苗感染及非結核分枝桿菌重癥感染的早期防治提供理論基礎。
CGD是一類(lèi)吞噬細胞(包括巨噬細胞、粒細胞及單核細胞)功能受損所致的PIDs，而巨噬細胞在結核病的免疫中發(fā)揮重要作用。CGD由煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸酶(NADPH)氧化酶復合物的任一亞基發(fā)生基因突變所引起，NADPH氧化酶的催化核心由細胞色素b580組成，其是一種由2個(gè)亞基組成的跨膜蛋白，即糖基化的gp91phox和非糖基化的p22phox；在細胞膜上，gp91phox依靠p22phox保持穩定，p22phox涉及NADPH氧化酶胞質(zhì)內成分的相互連接：如p47phox、p67phox、p40phox和鳥(niǎo)苷三磷酸酶(guanosine triphosphatase，GTPase)家族中Ras相關(guān)C3肉毒底物(ras－related C3botulinum toxin substrate，Rac)[]。目前公認的CGD致病基因有編碼gp91phox的CYBB(位于X染色體)(約占70%)，編碼p22phox的CYBA(5%)，編碼p47phox的NCF1(20%)，編碼p67phox的NCF2(5%)，以及編碼p40phox的NCF4(較少見(jiàn))[]。這些基因發(fā)生突變可使NADPH氧化酶功能受損，導致吞噬細胞呼吸爆發(fā)功能障礙，不能產(chǎn)生超氧化物，從而失去對過(guò)氧化物酶陽(yáng)性細菌及真菌的殺傷能力，同時(shí)吞噬細胞的呼吸爆發(fā)功能在抗分枝桿菌的免疫機制中有重要作用。因此，CGD患兒常對分枝桿菌易感。
多數CGD患兒以卡介苗接種不良反應為首發(fā)癥狀，主要表現為卡介苗接種部位經(jīng)久不愈、潰爛或形成膿腫等局部炎性反應，嚴重者表現為全身播散性卡介苗菌病，也可合并結核分枝桿菌等病原體感染[]。一項對71例來(lái)自不同國家CGD患兒進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現，CGD患兒出現卡介苗接種不良反應的比例高達75%，發(fā)生結核病的患兒占44%，其中18%的患兒發(fā)生卡介苗菌株與結核分枝桿菌混合感染[]。首都醫科大學(xué)附屬北京兒童醫院對CGD患兒進(jìn)行了臨床特征分析，結果發(fā)現在144例接種卡介苗的CGD患兒中，發(fā)生卡介苗不良反應的比例高達64%[]。我國是卡介苗接種大國，對于發(fā)生卡介苗接種不良反應的患兒應考慮到CGD可能，早期行呼吸爆發(fā)試驗進(jìn)行初步篩查，并及時(shí)進(jìn)行臨床干預。
SCID是一類(lèi)由于基因突變導致T淋巴細胞伴或不伴B淋巴細胞發(fā)育及功能障礙的PIDs。本病是一類(lèi)遺傳性疾病，以自體T淋巴細胞嚴重缺乏或低下，伴或不伴B淋巴細胞缺乏(B－或B＋)為主要免疫學(xué)特征[]，表現為細胞免疫及體液免疫均嚴重受損，根據其免疫表型可分為T(mén)－B－SCID和T－B＋SCID，針對這2類(lèi)SCID，目前已經(jīng)發(fā)現的致病基因分別有8個(gè)(RAG1、RAG2、DCLRE1C、PRKDC、NHEJ1、LIG4、AK2及ADA)和9個(gè)(IL2RG、JAK3、IL7R、PTPRC、CD3D 、CD3E、CD247、LAT及CORO1A)[]。SCID患兒臨床上主要表現為嚴重反復的致死性感染，若不予干預，多數SCID患兒于1歲內夭折，根據其臨床表現又可分為經(jīng)典型SCID和不典型SCID[]。
SCID患兒在出生后數月內即可發(fā)生各種感染性疾病，常見(jiàn)病原體包括病毒、細菌及真菌等。由于細胞免疫在宿主抵抗分枝桿菌過(guò)程中發(fā)揮重要作用，SCID患兒對分枝桿菌亦易感。國外研究發(fā)現，SCID中有57.1%發(fā)生卡介苗感染[]；我國學(xué)者總結分析的SCID患兒中，41.2%(14/34例)發(fā)生卡介苗感染[]。SCID患兒的T淋巴細胞缺陷可能是其對分枝桿菌易感的原因，這種易感程度與T淋巴細胞缺陷的嚴重程度相關(guān)。此外，這類(lèi)患兒常在接種活菌疫苗后出現嚴重的全身性疾病，如卡介苗接種后多數患兒表現為播散性卡介苗病，也可表現為局部感染[,]。
鑒于SCID患兒易發(fā)生致死性感染，這類(lèi)疾病亟須進(jìn)行出生篩查，從而早期發(fā)現并及時(shí)干預。國際上已開(kāi)展多項關(guān)于采用檢測T淋巴細胞受體切除環(huán)(T cell receptor excision circles，TRECs)對新生兒SCID篩查及隨訪(fǎng)的研究[,,,]，其中一項采用TRECs對320 000例嬰兒進(jìn)行篩查并隨訪(fǎng)6.5年的研究發(fā)現，TRECs篩查SCID的敏感性及特異性均較高，且由于TRECs早期篩查使SCID獲得及時(shí)診治，目標人群中SCID患兒的生存率高達94%[]。目前我國學(xué)者也越來(lái)越重視SCID患兒的出生篩查[]，但仍待進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)篩查研究，從而早期發(fā)現SCID患兒，并及時(shí)進(jìn)行免疫重建提高患兒生存質(zhì)量。
MSMD是一類(lèi)從遺傳學(xué)上對毒力較弱的分枝桿菌，如非結核分枝桿菌、卡介苗菌株等相對易感的PIDs，本病由單基因突變所致[]。1996年發(fā)現了第1個(gè)致病基因IFNRG1，目前共發(fā)現15個(gè)MSMD相關(guān)致病基因，多數涉及白細胞介素(IL)－12/23－ IFN－γ通路，包括IFN－γ受體1(IFNGR1)、IFN－γ受體2(IFNGR2)、信號轉導和轉錄活化因子1(STAT1)、IFN調節因子8(IRF8)、細胞色素bβ亞單位(CYBB)、IL－12B(IL12B)、IL－12受體β1(IL12RB1)、IL－12受體β2(IL12RB2)、IL－23受(IL23R)、信號肽肽酶樣2A(SPPL2A)、核轉錄因子(NF)－κB關(guān)鍵因子(NEMO)、泛素樣修飾因子(ISG15)、酪氨酸激酶2(TYK2)、維A酸受體相關(guān)孤兒受體C(RORC)及Janus激酶1(JAK1)，這些基因突變可表現為多種不同模式的遺傳異常，基因缺陷或功能缺失性突變(loss of function，LOF)均可導致MSMD[,]。
在MSMD致病基因中，IFNGR1、IFNGR2、STAT1、SPPL2A、IRF8及CYBB基因突變常導致IFN－γ活化受損， IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、NEMO、ISG15、RORC及JAK1突變常導致IFN－γ的產(chǎn)生受阻礙，TYK2突變則通過(guò)多種細胞因子信號缺失導致宿主對胞內細菌(分枝桿菌、沙門(mén)菌)極其易感[,]。而宿主對分枝桿菌的免疫反應依賴(lài)巨噬細胞IL－12/23－IFN－γ通路的完整性，從而進(jìn)一步與T淋巴細胞或自然殺傷(NK)細胞免疫反應發(fā)生聯(lián)系[]。此外，IFN－γ介導的免疫反應對其他胞內菌及某些病毒和腫瘤免疫也有一定作用，因此MSMD患兒對人結核分枝桿菌、卡介苗菌株、非結核分枝桿菌等均易感，且MSMD患兒?？珊喜⒉ド⑿徒Y核病[,]。我國有學(xué)者分析了30例合并卡介苗感染的MSMD患兒，其中約63%表現為全身播散性卡介苗病[]。
HIGM是一類(lèi)罕見(jiàn)的由單基因突變導致的免疫球蛋白類(lèi)別轉換重組缺陷，可伴體細胞高頻突變缺陷，其主要發(fā)病機制為某些特定基因突變導致CD40信號通路異?；駼淋巴細胞內在缺陷，其典型免疫學(xué)表型為血清IgM水平升高或正常，IgG和IgA水平低下或缺乏[]。HIGM按照不同的發(fā)病機制及臨床表現分為7類(lèi)，即HIGM1～7，其中表現為聯(lián)合免疫缺陷的有HIGM1、HIGM3、HIGM6、HIGM7，表現為單純體液免疫缺陷的有HIGM2、HIGM4和HIGM5[]。HIGM中最常見(jiàn)的是HIGM1(約占HIGM的70%)，也稱(chēng)為X連鎖HIGM(XHIGM)，其由CD40L基因突變所致，為X連鎖隱性遺傳，該基因突變可導致CD40L蛋白表達缺如、干擾CD40L三聚體形成、影響CD40L與CD40結合，最終造成B淋巴細胞及T淋巴細胞活化障礙，表現為聯(lián)合免疫缺陷[]；另外，HIGM6和HIGM7的致病機制還分別涉及編碼NEMO蛋白的IKBKG基因突變和編碼核因子κB抑制因子α(IκBα)蛋白的NFKBIA基因突變導致NK－κB活化異常[,]。
HIGM的臨床特點(diǎn)研究多數來(lái)源于HIGM1患兒，主要表現為反復細菌感染，機會(huì )致病菌如卡氏肺囊蟲(chóng)、隱孢子蟲(chóng)、分枝桿菌等的易患性明顯增加，HIGM1患兒中約50%于1歲內發(fā)病，約90%在4歲內發(fā)病[]。HIGM患兒表現出反復細菌感染，這與血清IgG、IgA和IgE水平顯著(zhù)降低，而IgM水平正?；蛏哂嘘P(guān)[]。我國學(xué)者對20例XHIGM患兒進(jìn)行臨床分析，發(fā)現有6例出現卡介苗接種不良反應，其中1例合并肺結核；另1例出現肺結核并結核性腦膜炎[]。國際上亦有HIGM1患兒反復發(fā)生結核病的病例報道[]。目前HIGM患兒對分枝桿菌的易感機制主要考慮與T淋巴細胞分泌IFN－γ缺陷，導致單核細胞產(chǎn)生T淋巴細胞依賴(lài)性IL－12缺陷有關(guān)[]；此外，CD40/CD40L相互作用可通過(guò)激活NEMO－NF－κB通路從而誘導IL－12的產(chǎn)生，因此HIGM6及HIGM7患兒常表現出對分枝桿菌明顯易感[]。
綜上，兒童是結核病高發(fā)群體，對于免疫系統相對不成熟的兒童群體，PIDs無(wú)疑是雪上加霜。當小嬰兒生后早期出現卡介苗接種不良反應、分枝桿菌感染或難以控制的重癥感染時(shí)，應警惕是否合并PIDs，從而進(jìn)行早期甄別并干預，提高患兒生存質(zhì)量，并改善不良預后。
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