抗生素?一個(gè)遠去的時(shí)代（二）
2014-01-17?醫藥銷(xiāo)售?醫才獵頭眾所周知，抗生素市場(chǎng)中曾經(jīng)風(fēng)靡一時(shí)的品牌產(chǎn)品，幾乎都是由外企最先炒作起來(lái)的，例如，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞）、頭孢他啶（葛蘭素）、頭孢呋辛（葛蘭素）、頭孢曲松（羅氏）、頭孢克洛（禮來(lái)）。?我在輝瑞做抗生素的時(shí)候，對抗生素市場(chǎng)的了解基本上局限在外資品牌。后來(lái)，開(kāi)始接觸國產(chǎn)仿制品，視野隨之擴大到了整個(gè)抗生素市場(chǎng)，這個(gè)時(shí)候我才覺(jué)得以前的圈子是多么的局促?？v觀(guān)整個(gè)頭孢類(lèi)抗生素市場(chǎng)2008年度銷(xiāo)售金額前20名（按商品名用藥金額排名）榜單，走品牌推廣路線(xiàn)的產(chǎn)品，也就只有輝瑞的舒普深（頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉）、羅氏的羅氏芬（頭孢曲松）、禮來(lái)的?？藙冢^孢克肟）這3個(gè)品牌而已。整個(gè)抗生素市場(chǎng)，已經(jīng)被招商代理渠道所網(wǎng)羅。?頭孢菌素作為抗生素市場(chǎng)的主力，與青霉素相比，具有抗菌譜廣、組織分布廣、對多種b-內酰胺酶穩定、過(guò)敏性休克的發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)，所以在臨床上備受推崇。自從1964年禮來(lái)公司的全球第一個(gè)頭孢菌素頭孢噻吩上市以來(lái)，頭孢類(lèi)抗生素已經(jīng)發(fā)展為60多個(gè)成員所組成的龐大家族，從第一代頭孢走到第五代頭孢，從大頭孢時(shí)代走到小頭孢時(shí)代。?可是，外資也好，國產(chǎn)也罷。所有的繁蕪，在人們對抗生素耐藥率節節攀高的恐慌中，在一次次抗生素藥品的價(jià)格和臨床管制措施前，都將一一淡為云煙。今年即將出臺的《頭孢菌素分級管理規定》，猶如利劍出鞘，肅殺之勢盡顯，人人自危。頭孢菌素市場(chǎng)，誠可謂食之無(wú)味，棄之可惜。?頭孢菌素市場(chǎng)退潮，專(zhuān)科藥市場(chǎng)的競爭勢必日趨白日化。大凡神智還清醒的企業(yè)，到了這般田地，大概沒(méi)有不想轉型的。但是，戰略轉型畢竟不可一蹴而就。無(wú)論頭孢菌素市場(chǎng)再怎么萎縮，瘦死的駱駝終究比馬大，如果守不住頭孢菌素市場(chǎng)，就打不贏(yíng)專(zhuān)科市場(chǎng)的攻堅戰。索性，我這個(gè)尚未白頭的宮女，今兒在這裝老扮老，侃侃天寶年間的頭孢舊事，提供一些討論的素材，看看在這個(gè)日趨理性的市場(chǎng)中，如何更好地把握產(chǎn)品特性，以攻為守吧。?我們知道，頭孢菌素市場(chǎng)在2006年期間曾出現一個(gè)重要分水嶺，那就是大頭孢到小頭孢的切換。原因在于，2004-2006年幾年間，發(fā)改委連續數次強制抗生素降價(jià)。因此，銷(xiāo)量居前的所謂大頭孢，即上述的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、頭孢他啶、頭孢呋辛、頭孢曲松、頭孢克洛、頭孢噻肟、頭孢氨芐等品種，在醫院用藥市場(chǎng)開(kāi)始出現大幅度滑坡。當然，這其中也有一些大頭孢產(chǎn)品因為取得單獨定價(jià)的資格，特別是外資企業(yè)，反倒因此過(guò)了好幾年舒服日子。這就不在討論范疇以?xún)?，一筆略過(guò)。?大頭孢讓位，小頭孢就趁勢崛起了。這幾年間，把握住這個(gè)市場(chǎng)變化節奏的工業(yè)企業(yè)和招商企業(yè)，各張旗鼓，漸成諸侯之勢?，F在回頭看來(lái)，市場(chǎng)變化往往就在那一瞬間，把握機會(huì )的能力、運氣和勇氣則是決勝成敗之關(guān)鍵，興得快，亡也快。?小頭孢跟大頭孢相比，優(yōu)勢在哪呢？很多人的第一反應往往是價(jià)格。但是，價(jià)格以外的其他原因也不可忽視。藥品畢竟不同其他日用商品，如果沒(méi)有自身優(yōu)勢，定價(jià)再高也是扶不起的阿斗。那么，這些后來(lái)居上的小頭孢，具有什么樣的產(chǎn)品特性呢？?首先，在大頭孢泛濫的年代，小頭孢應用較少，避免了高耐藥的風(fēng)險。?其次，小頭孢菌素不乏對腸球菌屬、厭氧菌、耐甲氧西林葡萄球菌、產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌等棘手菌種的個(gè)中好手。?第三，小頭孢多為衍生物，其衍生基團如肟基、甲氧基等化學(xué)結構使其具有了較好的耐酶性能。?第四，手術(shù)預防用藥一度成為用藥大戶(hù)，這正是二代小頭孢暢銷(xiāo)的原因。?下面，不妨一起喝杯茶，分類(lèi)聊聊市場(chǎng)暢銷(xiāo)的小頭孢品種。?1、一、二代小頭孢（頭孢替安、頭孢孟多、頭孢唑啉、頭孢硫咪、頭孢替唑等）?頭孢替安在2009年的頭孢菌素制劑市場(chǎng)中位居第1，其中，哈藥的頭孢替安，在《2008年抽樣醫院銷(xiāo)售額領(lǐng)先前20名頭孢藥物品牌》中，以4.41%的市場(chǎng)份額，也是排名第1。頭孢替安從療效上比較起來(lái)，是不如頭孢呋辛的，銷(xiāo)量卻后來(lái)居上。這就很容易招致瓜田李下的話(huà)柄，引人發(fā)出 “劣幣驅逐良幣”的非議。?頭孢孟多，同樣是一個(gè)暢銷(xiāo)品種，在我看來(lái)，此君的成名路和頭孢替安異曲同工，在此就不多贅述了。?頭孢唑啉在2009年的頭孢菌素制劑市場(chǎng)中位居17，其中，三九九新的頭孢唑啉（新泰林），在《2008年抽樣醫院銷(xiāo)售額領(lǐng)先前20名頭孢藥物品牌》中，以2.21%的市場(chǎng)份額排名第7。這應該歸功于三九九新在這個(gè)品種上的技術(shù)創(chuàng )新，生產(chǎn)出質(zhì)量更加穩定的五水頭孢唑啉鈉，堪稱(chēng)技術(shù)創(chuàng )新之典范。?頭孢硫咪在2009年的頭孢菌素制劑市場(chǎng)中位居14，其中，白云山的頭孢硫咪（仙力素），在《2008年抽樣醫院銷(xiāo)售額領(lǐng)先親前20名頭孢藥物品牌》中，以2.29%的市場(chǎng)份額排名第6。這主要是因為這個(gè)產(chǎn)品對耐甲氧西林葡萄球菌和腸球菌都比較敏感，正符合手術(shù)預防用藥的需求。?值得一提的是頭孢替唑。這個(gè)品種在通用名品種的銷(xiāo)售排行榜中名不見(jiàn)經(jīng)傳，可是，哈藥的頭孢替唑鈉（益替欣），在《2008年抽樣醫院銷(xiāo)售額領(lǐng)先前20名頭孢藥物品牌》中，卻以1.21%的市場(chǎng)份額排名17，這不能不讓人嘆服品牌的力量。這個(gè)例子告訴我們，雖然單品種的全國市場(chǎng)份額很小，但是，假如一個(gè)品牌能單獨啃掉這個(gè)小市場(chǎng)，容量也是蔚為可觀(guān)。?2、頭霉素類(lèi)抗生素（頭孢美唑、頭孢西丁和頭孢米諾）?頭霉素類(lèi)抗生素，打個(gè)形象的比方，就是二代頭孢的升級版。它們在臨床上的適應癥涵蓋了二代頭孢的適應癥，同時(shí)對厭氧菌的混合感染、產(chǎn)ESBLs革蘭陰性桿菌感染有較好的療效。其中值得一提的就是它們對產(chǎn)ESBLs菌的療效。?細菌耐藥日益嚴重，原因就是產(chǎn)生了耐藥β-內酰胺酶。其中一種耐藥酶為超廣譜β-內酰胺酶(ESBL)，這是一種能水解頭孢噻肟，頭孢他啶，頭孢三嗪等第三代頭孢菌素及氨曲南等單環(huán)類(lèi)抗生素，并介導細菌對這些抗生素耐藥的β-內酰胺酶。輝瑞和默沙東經(jīng)常炒作這個(gè)耐藥酶推廣舒普深和泰能。因為美國臨床實(shí)驗室標準化委員會(huì )提出了一個(gè)對這兩個(gè)產(chǎn)品有利的建議：當懷疑產(chǎn)ESBL時(shí)，不管體外敏感與否，應避免使用除頭霉菌素，碳青霉烯類(lèi)，β-內酰胺酶抑制劑復合制劑以外的其他頭孢菌素。?這種提法顯然非常有利于頭霉菌素，碳青霉烯類(lèi)，β-內酰胺酶抑制劑復合制劑?？股睾芏鄷r(shí)候都屬于經(jīng)驗性用藥，在抗生素耐藥率越來(lái)越高的今天，同屬于頭霉素類(lèi)的頭孢美唑、頭孢西丁和頭孢米諾自然就受到特別的青睞。?頭霉素類(lèi)抗生素的化學(xué)結構與頭孢菌素相似，但在頭孢烯母核(7ACA)的7位碳上引入7a-甲氧基，從而增強其對口內酰胺酶和ESBLs的穩定性，使頭孢美唑和頭孢西丁對上述細菌的抗菌作用優(yōu)于第二、三代頭孢菌素。?上海華山醫院2009年報道，頭孢美唑對產(chǎn)ESBLs 菌株的作用優(yōu)于受試的半合成青霉素，第一、第二、第三和第四代頭孢菌素，亦優(yōu)于氨卞西林-舒巴坦、頭孢哌酮-舒巴坦和哌拉西林-他唑巴坦。頭孢美唑對ESBLs 菌株與頭孢西丁相仿或略強，但較頭孢米諾差。?北京協(xié)和醫院2004報道，對產(chǎn)ESBLs 菌，頭孢米諾比其他的頭霉素（頭孢美唑、頭孢西?。┚哂懈叩目咕钚?。作者建議，限制使用對ESBLs尤其是頭孢噻肟酶有高選擇性的第三代頭孢菌素(頭孢噻肟，頭孢曲松等)的量，適當增加頭孢米諾、頭孢美唑、頭孢吡肟、加酶抑制劑復合制劑等抗菌藥物的用量，降低三代頭孢菌素對頭孢噻肟酶的選擇性壓力，可能有利于耐藥菌株敏感性的恢復。?3、肟類(lèi)頭孢（頭孢甲肟、頭孢克肟、頭孢唑肟、、頭孢泊肟、頭孢吡肟）?頭孢吡肟（四代）、頭孢唑肟（3代）、頭孢甲肟（3代）、頭孢克肟（3代）、頭孢泊肟酯（3代），都具有肟類(lèi)側鏈，對廣譜β-內酰胺酶比較穩定，而且抗菌譜廣，所以臨床應用也比較廣泛。?在2009年頭孢制劑市場(chǎng)里，頭孢吡肟排名第8，頭孢唑肟排名第9，頭孢甲肟排名第10，頭孢克肟排名16，頭孢泊肟酯盡管排名靠后，卻也能以平均46.79%的速率穩定增長(cháng)。?4、拉氧頭孢烯類(lèi)（拉氧頭孢和氟氧頭孢）?氧頭孢類(lèi)，包括拉氧頭孢和氟氧頭孢，可謂臨床常青樹(shù)，具有廣譜、耐酶、血藥濃度維持持久、組織分布廣、細胞外膜和組織穿透力強等優(yōu)點(diǎn)。其中，有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)是值得特別提及。?其一，對產(chǎn)ESBLs 菌保持敏感。浙大附一院2003年報道，拉氧頭孢和氟氧頭孢對產(chǎn)ESBLs 菌有較高的敏感性。?其二是對MRSA有效。氟氧頭孢有時(shí)候甚至被形容為第四代頭孢菌素，因其同第三代頭孢菌素一樣，有極佳的抗革蘭陰性菌活性，而且其對包括金黃色葡萄球菌耐甲氧西林株(MRSA)在內的多種革蘭陽(yáng)性菌也有抗菌活性。?MRSA和ESBLs，正是時(shí)下的熱點(diǎn)，也是大多數頭孢菌素的弱點(diǎn)。具有較強抗MRSA活性，或者對ESBLs穩定，乃第五代頭孢所追求的方向。氧頭孢類(lèi)身懷兩項絕技，即便功力差強人意，也足以在重度感染的領(lǐng)域里享有一席之地了。?5、酶抑制劑復合制劑?頭孢哌酮舒巴坦和哌拉西林他唑巴坦是最為經(jīng)典的兩個(gè)產(chǎn)品，在頭孢類(lèi)制劑醫院用藥市場(chǎng)中，都排名靠前。畢竟大量的事實(shí)證明，酶抑制劑的加入，對減少耐藥率、提高臨床療效都是有積極意義的。于是，各式各樣的酶抑制劑復合制劑如雨后春筍般開(kāi)始擁入市場(chǎng)。?第一個(gè)吃螃蟹的品種顯然賺到了，那就是頭孢哌酮他唑巴坦。因為輝瑞在市場(chǎng)上力推頭孢哌酮的優(yōu)勢，惠氏則賣(mài)力吆喝他唑巴坦的優(yōu)勢，所以臨床醫生對頭孢哌酮和他唑巴坦都有一種自然地好感。頭孢哌酮加他唑巴坦的組合一旦出來(lái)，有高定價(jià)為基礎，在國產(chǎn)藥的銷(xiāo)售模式下，不賣(mài)到醫院限量都很難。?相比之下，后面出來(lái)的幾種酶抑制劑復合制劑，例如哌拉西林舒巴坦、頭孢噻肟舒巴坦、頭孢曲松他唑巴坦，就沒(méi)那么幸運了。畢竟這幾個(gè)產(chǎn)品名不正言不順，何況如今還遇到抗生素分級限用的大環(huán)境，想要再現頭孢哌酮他唑巴坦的神話(huà)就很難了。?6、四代頭孢?有一天，跟一個(gè)代理商聊天，他們很希望能做大頭孢匹胺?？墒?，我卻是有點(diǎn)悲觀(guān)。?頭孢匹胺，和頭孢吡肟、頭孢噻利、頭孢匹羅一樣都屬于四代頭孢，如果沒(méi)有抗生素分級限用令，四代頭孢的命運和酶復合制劑一樣，肯定前景可觀(guān)。例如，頭孢吡肟，2009年拼死擠到頭孢制劑銷(xiāo)售榜第7把交椅；頭孢匹胺，2009年也勉強躋身頭孢制劑市場(chǎng)的第20名；頭孢噻利近5年，年平均增長(cháng)率接近300%，勢頭迅猛。?可是，這一切在限令出來(lái)之后，發(fā)生了改變。困在酶抑制劑和碳青霉烯的夾縫里的四代頭孢，已很難有做大的空間。更何況頭孢匹胺在四代頭孢里并不冒尖，天時(shí)地利人和無(wú)一能沾上邊，怎能讓人感到樂(lè )觀(guān)？?7、口服頭孢?頭孢口服制劑市場(chǎng)容量跟注射用藥市場(chǎng)容量相比，顯然是小巫見(jiàn)大巫了，頭孢制劑市場(chǎng)前20名，僅有頭孢克洛、頭孢克肟等兩個(gè)產(chǎn)品名列其中。畢竟，在輕度社區感染為主的口服市場(chǎng)中，強敵如林，來(lái)自大環(huán)內酯、喹諾酮家族的一眾高手都不是好惹的。?如果說(shuō)1代頭孢的頭孢氨芐、頭孢拉丁和2代的頭孢克洛是口服頭孢市場(chǎng)的第一代領(lǐng)導集體，那么頭孢克洛則可謂承前啟后的中興人物，在第一、二代領(lǐng)導集體中，都扮演著(zhù)領(lǐng)導核心的角色。?到了3代頭孢，則是人出輩出了。首先，頭孢克肟（3代）繼承了頭孢克洛（2代）的道統，攜手成為口服頭孢市場(chǎng)中最閃耀的兩顆明星。爾后，頭孢他美酯（3代）、頭孢泊肟酯（3代）、頭孢地尼（3代）、頭孢丙烯（3代），粉墨登場(chǎng)，各有千秋。但是如上所述，口服市場(chǎng)畢竟不是三代頭孢的領(lǐng)地，所謂強龍難壓地頭蛇，千萬(wàn)不要指望這幾個(gè)產(chǎn)品能攪出什么大風(fēng)大浪。
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