早期應用羅替高汀貼片，可使患者獲益更多
關(guān)于帕金森病的早期治療應如何選擇治療方案，一直存在著(zhù)較大的爭議。早期診斷帕金森病的患者是否需要接受藥物治療？什么樣的方案能在保證療效的同時(shí)盡量避免藥物的不良反應？日前，德國馬爾堡大學(xué)醫院神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家Lars Timmermann教授發(fā)表了題為《帕金森病早期診斷與治療的實(shí)踐進(jìn)展與經(jīng)驗》的演講，為聽(tīng)眾介紹了近年帕金森病早期診治的研究進(jìn)展，并分享了他的臨床經(jīng)驗。
在演講的開(kāi)頭，Lars Timmermann教授首先為聽(tīng)眾介紹了一個(gè)典型的早期帕金森病患者病例：
41歲的亞洲女性，主訴為“行動(dòng)不便、輕度抑郁、無(wú)力感”，被診斷為“疲勞綜合征”。首次就診時(shí)，表現為左側運動(dòng)遲緩、左側輕微震顫。MRI掃描正常，β-CIT SPECT掃描顯示攝取降低，且右殼核的攝取降低大于左殼核。
該患者被確診為帕金森病，Timmermann教授提出了兩個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題：究竟應從何時(shí)開(kāi)始治療？如何選擇初始治療方案？
Timmermann教授提供了自己的方案供觀(guān)眾參考：直接起始治療，方案為雷沙吉蘭1mg與羅替高汀貼片 2mg （后增加至4mg)。
接下來(lái)，Timmermann教授詳細闡述了為什么選擇這一治療方案的理由。
01早期診斷的帕金森病患者，是否需要早期治療？
Timmermann教授指出，早期帕金森病患者的運動(dòng)癥狀較輕，隨后隨著(zhù)疾病的發(fā)展逐漸加重。而相對的，非運動(dòng)癥狀在疾病早期已經(jīng)出現，并貫穿疾病全程?；颊呔驮\時(shí)常有非運動(dòng)癥狀的描述，如抑郁、膀胱功能障礙、睡眠障礙等。在疾病發(fā)展的過(guò)程中，患者的社會(huì )心理功能也呈現惡化的趨勢，整體生活質(zhì)量嚴重下降。如何減輕疾病負擔、改善患者生活，是治療過(guò)程中醫生應當重點(diǎn)關(guān)心的問(wèn)題。
Timmermann教授提到，診斷手段的進(jìn)展提高了早期診斷帕金森病的特異性，使得帕金森病的早期確診成為可能。而快速動(dòng)眼期睡眠行為障礙(RBD)、嗅覺(jué)減退等非運動(dòng)癥狀在疾病前驅期即可出現，應引起醫生對于帕金森病的警覺(jué)。
早期診斷的帕金森病患者，是否應接受藥物治療？Timmermann教授對此給出了肯定的答案。他認為，早期治療帕金森病有助于改善患者生活質(zhì)量。
一項多中心、前瞻性、以患者自述報告為基礎的研究顯示，未經(jīng)治療PD患者的生活質(zhì)量更差，且呈進(jìn)行性惡化，而相對的，接受任意帕金森病單藥治療的患者，在18個(gè)月后生活質(zhì)量仍維持著(zhù)較穩定的水平（圖1）。
（圖1 PD-LIFE研究結果）
目前，阻止與延遲疾病進(jìn)展為目的的疾病修飾治療在帕金森病領(lǐng)域仍存在著(zhù)較大的爭議。ADAGIO研究旨在比較雷沙吉蘭早期起始治療與延遲起始治療帕金森病患者的療效。長(cháng)期隨訪(fǎng)結果顯示，1mg雷沙吉蘭早期起始治療相對于延遲起始，72周時(shí)患者UPDRS評分的平均變化顯著(zhù)降低，這表明1mg雷沙吉蘭可用于疾病修飾。而2mg雷沙吉蘭早期起始治療與延遲起始治療，患者的UPDRS評分并未表現出顯著(zhù)差異（圖2）。此外，對于PD關(guān)鍵癥狀，如步態(tài)障礙、跌倒與認知功能障礙等癥狀出現時(shí)間的分析顯示，雷沙吉蘭早期起始和延遲起始的療效無(wú)明顯差異。
（圖2 ADAGIO研究結果）
02治療帕金森病，應注意改善非運動(dòng)癥狀，避免藥物并發(fā)癥
Timmermann教授認為，運動(dòng)癥狀并非衡量帕金森病進(jìn)展的唯一維度，非運動(dòng)癥狀與患者生活質(zhì)量同樣息息相關(guān)。在非運動(dòng)癥狀中，胃腸道癥狀是一種極為常見(jiàn)的非運動(dòng)癥狀，且早期就已經(jīng)出現。消化道的多個(gè)環(huán)節均會(huì )表現出癥狀，如嘴與食管部的吞咽困難，胃腸道的排空延遲、便秘、小腸細菌過(guò)度生長(cháng)等。胃腸道的功能紊亂可嚴重影響患者生活及口服帕金森病藥物的療效，因此Timmermann教授建議，醫生可以考慮從另一個(gè)途徑給藥的方式——經(jīng)皮貼劑，即羅替高汀貼片。
Timmermann教授強調，除非運動(dòng)癥狀以外，醫生在治療過(guò)程中還應格外關(guān)注可能出現的異動(dòng)癥等運動(dòng)并發(fā)癥。他指出，左旋多巴引起的運動(dòng)并發(fā)癥與其他不良反應與藥物劑量及患者體重等因素關(guān)系較為密切，Timmermann教授認為，患者使用左旋多巴的最大劑量應不超過(guò)4mg/kg，并強調帕金森病的個(gè)體化治療十分關(guān)鍵，應根據患者實(shí)際情況制定質(zhì)量方案。
PD MED研究比較了左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑和單胺氧化酶B抑制劑三種藥物分別作為早期帕金森病起始治療的長(cháng)期療效。結果顯示，三種藥物均可有效控制帕金森病癥狀，但左旋多巴治療引起異動(dòng)癥與其他運動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險更高。一項研究顯示，帕金森病患者對治療不滿(mǎn)意的最常見(jiàn)原因為劑末現象和異動(dòng)癥，Timmermann教授建議，無(wú)論使用什么樣的治療手段，均需避免運動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。
03數據說(shuō)話(huà)：早期起始羅替高汀治療獲益更多
SP702研究比較了早期和延遲6個(gè)月起始羅替高汀治療對早期PD患者的長(cháng)期影響，研究共納入346例患者，分為兩組。早期起始患者在為期6個(gè)月的雙盲研究中接受羅替高汀治療，羅替高汀的治療起始于雙盲研究階段；延遲起始患者在為期6個(gè)月的雙盲研究中接受安慰劑治療，羅替高汀的治療起始于開(kāi)放性研究階段。
長(cháng)達六年的隨訪(fǎng)中，研究者觀(guān)察到，延遲治療組的患者在21個(gè)月時(shí)期UPDRS評分較基線(xiàn)已經(jīng)發(fā)生了惡化，而此時(shí)早期起始治療組的患者其UPDRS評分仍低于基線(xiàn)。早期治療組的患者UPDRS評分較基線(xiàn)惡化發(fā)生在第45個(gè)月時(shí)。結果顯示，在有輕度癥狀和殘疾的PD患者中，相較于延遲治療組，早期起始羅替高汀治療的患者組回到基線(xiàn)狀態(tài)的時(shí)間延遲了24個(gè)月。
（圖3 SP702研究結果）
羅替高汀貼片獨特的給藥方式，使其可24小時(shí)起效，是否增加了異動(dòng)癥發(fā)生的風(fēng)險？研究數據顯示，這一問(wèn)題的答案是否定的。一項長(cháng)達六年的開(kāi)放性研究結果顯示，接受羅替高汀治療的帕金森患者中，異動(dòng)癥的發(fā)生率僅為20%，在這20%出現異動(dòng)癥的患者中，有15.4%的患者已經(jīng)接受了左旋多巴的治療（圖4）。
（圖4 接受羅替高汀貼片治療后患者發(fā)生異動(dòng)癥的比例）
Timmermann教授最后總結道，對早期PD患者進(jìn)行個(gè)體化治療至關(guān)重要，早期起始多巴胺受體激動(dòng)劑治療可能有助于預防異動(dòng)癥和劑末現象的發(fā)生。羅替高汀單藥治療早期PD的耐受性良好，且可能會(huì )使患者獲得長(cháng)期獲益，因此建議早期起始羅替高汀治療。此外，羅替高汀對改善患者非運動(dòng)并發(fā)癥及不良反應同樣非常有效。
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