日本亚洲精品一区二区三_ 脂肪肝、NASH、肝纖維化、肝硬化和肝癌動(dòng)物模型

非酒精性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種世界流行的慢性疾病，伴隨著(zhù)肥胖與其他相關(guān)因素的增長(cháng)，NAFLD 在過(guò)去的 20 年里的發(fā)病率爆發(fā)式的增長(cháng)。NAFLD 如果不能得到有效治療，會(huì )逐漸進(jìn)展到非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化（Fibrosis）。此時(shí)通過(guò)干預，肝臟仍能恢復正常，一旦進(jìn)展到肝硬化（Cirrhosis），將會(huì )有約 1~4% 的患者進(jìn)展為肝癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）（見(jiàn)圖 1）^[3,4]。

圖 1 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝癌（HCC）發(fā)病的階段及特征

1、NASH 藥物研發(fā)進(jìn)展

目前的假說(shuō)認為 NASH 是多種因素共同作用的后果，包括遺傳、肥胖、代謝綜合癥（比如高血壓、高血糖、腹部脂肪堆積，以及它們導致的心血管疾病與二型糖尿?。?、糖尿病等。

NASH 發(fā)病機制復雜，這就導致了 NASH 藥物的作用靶點(diǎn)相對較多，不過(guò)大致遵循了二次打擊假說(shuō)的軌跡。目前在研藥物主要針對 3 個(gè)方面：脂肪、炎癥、纖維化，其中代謝類(lèi)靶點(diǎn)又可細分為脂類(lèi)、葡萄糖、膽酸類(lèi)三個(gè)靶點(diǎn)，炎癥靶點(diǎn)包括氧化壓力、炎癥和免疫系統多方面的靶點(diǎn)（見(jiàn)表 2）^[5]。

2、NASH 和 HCC 大小鼠模型的研究進(jìn)展

動(dòng)物模型在闡明 NAFLD 、NASH 和 HCC 病理生理機制以及新藥的開(kāi)發(fā)中起著(zhù)重要的作用。

（1）肝臟細胞特異性啟動(dòng)子轉基因，或者突變與肥胖等相關(guān)的基因；

（2）肝特異病毒質(zhì)粒注射；如 AAV-HBV 注射；

（3）高壓水動(dòng)力注射；

（4）腫瘤細胞的原位或易位移植。腫瘤細胞移植簡(jiǎn)便易行，同種遺傳背景來(lái)源的腫瘤（GEM-derived allograft models，GDA）移植模型，已經(jīng)成為 HCC 研究中最為重要的體內實(shí)驗模型。

根據模型制作方法及病理特征，可以將臨床前常用的動(dòng)物模型分為四類(lèi)：飲食誘導模型、化學(xué)物質(zhì)和飲食誘導模型、基因編輯和飲食誘導模型和人源化復合模型等 ^[6]?？梢?jiàn) NASH 動(dòng)物模型可通過(guò)飲食誘導、基因改變或者多種手段共同干預的方式建立。

很多模型在組織病理上的變化與臨床 NASH 很相似，但是肝臟的代謝、轉錄特點(diǎn)可能并不一致。因此動(dòng)物模型不應僅在組織學(xué)上還應該在蛋白質(zhì)組、脂質(zhì)組和轉錄組等基礎上評估模型與臨床疾病的相關(guān)性。其中一些轉錄組特征包括免疫信號、脂質(zhì)代謝、糖代謝改變。

正常小鼠（比如 C57/BL6）給予蛋氨酸-膽堿缺乏飲食（MCD）和膽堿缺乏、L-氨基酸補充（CDAA）的飲食可以形成與 NASH 相似的病理組織如肥胖、炎癥、纖維化。然而，膽堿缺乏飲食誘導的模型與臨床 NASH 發(fā)病機制無(wú)關(guān)，因為膽堿缺乏會(huì )阻止肝臟脂質(zhì)合成通路。

此外，小鼠模型會(huì )出現體重下降而不是升高的特點(diǎn)，同時(shí)也不會(huì )出現胰島素抵抗現象，而臨床 NASH 患者也不會(huì )出現膽堿缺乏。這些強調了動(dòng)物模型中肝臟甘油三酯積累的潛力，但在病理生理學(xué)上卻無(wú)法模擬臨床 NASH。

其他因素，比如環(huán)境溫度，也可能會(huì )影響 NASH 動(dòng)物模型的疾病程度，當喂養高脂食物時(shí)，在熱中性環(huán)境條件下飼養更符合人類(lèi)疾病狀態(tài)。采用西方飲食及每周腹腔注射 CCl4（肝毒素，可放大損傷和纖維化）誘導的 NASH 動(dòng)物模型也與臨床 NASH 高度相似。

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