就在剛剛，我突然涌上了一股吃炸雞的沖動(dòng)。這使我掏出手機開(kāi)始瀏覽外賣(mài)平臺，并且心里暗暗打算等會(huì )兒要去超市買(mǎi)瓶啤酒配上。
然后我又撇了一眼剛看完的這篇論文，戳手機的指頭有那么一絲絲顫抖。
近期，《細胞代謝》雜志發(fā)表了一項來(lái)自耶魯大學(xué)科學(xué)家的研究[1]。研究者們發(fā)現，高脂飲食會(huì )誘導大腦的變化，刺激下丘腦產(chǎn)生炎癥，并誘導機體攝入更多的熱量，最終導致體重增加。這種變化來(lái)得很快，三天高脂飲食之后就會(huì )出現，甚至發(fā)生在身體變胖之前。
令人驚訝的是，大腦變化的直接操盤(pán)手，竟然是我們頗為熟知的小膠質(zhì)細胞。要知道小膠質(zhì)細胞主管的是免疫功能，參與代謝調控，這手可伸得有點(diǎn)兒長(cháng)。
其實(shí)有很多研究已經(jīng)證明了中樞神經(jīng)在能量和糖代謝中的重要作用，它會(huì )響應循環(huán)內的各種信號一一做出回應，比如瘦素、胰島素等激素，又比如葡萄糖和脂肪酸等營(yíng)養物質(zhì)[2]。
在整個(gè)兒中樞神經(jīng)系統中呢，下丘腦又顯得尤為突出，是控制新陳代謝的指令中心?？茖W(xué)家們已經(jīng)在下丘腦中鑒定到了幾個(gè)特別的神經(jīng)元群，認為他們是外周代謝的重要傳感器和調節因子[3]。
不過(guò)比較關(guān)注神經(jīng)科學(xué)的讀者一定知道，大腦中神經(jīng)元只占一半兒，另一半的神經(jīng)膠質(zhì)細胞們近年也逐漸取得了科學(xué)家的重視，它們在體重平衡和肥胖中也有自己的角色[4]。
根據細胞起源，膠質(zhì)細胞一般可以被分為大膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，目前我們一般認為小膠質(zhì)細胞就相當于中樞神經(jīng)系統里的巨噬細胞，主要發(fā)揮免疫作用。
但是這個(gè)認知卻被今天這項研究給狠狠刷新了一下。具體怎么回事兒，咱們先從“胖”說(shuō)起。
圖源 | pixabay
此前就有科學(xué)家發(fā)現，吃多變胖這回事兒，是先從腦子開(kāi)始的。在飲食誘導肥胖這個(gè)過(guò)程中，高脂/高碳水飲食開(kāi)始3天后，就發(fā)現了下丘腦炎癥和膠質(zhì)增生，而此時(shí)，實(shí)驗動(dòng)物的體重甚至還沒(méi)來(lái)得及增加[5]。同時(shí)，下丘腦中的小膠質(zhì)細胞也被激活了。
被激活的小膠質(zhì)細胞中，有一種蛋白UCP2表達水平非常高。UCP2是一種線(xiàn)粒體蛋白，是線(xiàn)粒體功能的重要組成部分。
小膠質(zhì)細胞本身是非?！盎钴S”的細胞。這個(gè)活躍就是字面意思，它們能夠迅速改變形狀，向受損傷部位遷移，并開(kāi)啟吞噬功能。這幾個(gè)過(guò)程都需要不少能量，所以線(xiàn)粒體代謝改變也算是常規操作[6]。
其實(shí)到這里為止事情還是挺平常的。高脂飲食誘導炎癥，有炎癥所以小膠質(zhì)細胞出動(dòng)，要工作所以線(xiàn)粒體加班，不用細想都覺(jué)得正常。
那么接下來(lái)就來(lái)看看今天這項研究的發(fā)現吧。
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第一步當然是先給小鼠的菜單安排上。對照組小鼠吃的是標準鼠糧（SD），三個(gè)實(shí)驗組的高脂飲食（HFD）則分別進(jìn)行了3天、7天和8周。
當檢測下丘腦中小膠質(zhì)細胞的線(xiàn)粒體變化，有趣的事情發(fā)生了。3天高脂飲食使小膠質(zhì)細胞中的線(xiàn)粒體變得更小了，但是同時(shí)數量卻變多了；另外三組呢，可以認為沒(méi)變化，基本差不多。與這些變化一致的是，只有3天組UCP2表達水平顯著(zhù)升高了。
可見(jiàn)3天組線(xiàn)粒體數量增加
研究者還另外測定了一些炎性細胞因子的水平，結果也很有趣。在3天和7天組中細胞因子水平都比較高，但是8周組反而回落了。詳細的數值可以看下圖。
結果真的很有說(shuō)法
當研究者敲除小鼠的UCP2基因，高脂飲食就不再能影響到大腦了，3天后小鼠下丘腦膠質(zhì)細胞中的線(xiàn)粒體并沒(méi)有什么變化。
敲除UCP2之后線(xiàn)粒體基本無(wú)變化
更棒的是，敲除了UCP2之后，小鼠好似對高脂飲食產(chǎn)生了“抗性”，它們吃得更少、每天消耗的能量更多，自然體重也增長(cháng)得更慢了。除此之外，小鼠的糖耐量和胰島素敏感性也有所改善，這是與代謝表型整體好轉有關(guān)的。
另外，有趣的是，在運動(dòng)能力、瘦體重等更細一步的指標上，雄性小鼠和雌性小鼠表現出了明顯的差異。這可能是因為性別帶來(lái)的激素水平差異導致的吧。
小鼠體重增長(cháng)，胖/瘦體重，能量消耗
那么為什么搞定了UCP2，高脂飲食就不能作妖了呢？
嘖嘖嘖，小膠質(zhì)細胞這個(gè)濃眉大眼的好同志，竟然在這里坑了我們一把。
高脂飲食之后，被激活的小膠質(zhì)細胞居然會(huì )激活POMC神經(jīng)元。這個(gè)POMC神經(jīng)元，簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)就是管理我們想吃什么想吃多少的神經(jīng)元[4]，所以說(shuō)，是小膠質(zhì)細胞讓我們吃了高脂飲食還想吃（吃成一個(gè)小胖子）。
但在缺失UCP2的情況下，這種機制就被阻斷了。
So，小膠質(zhì)細胞不光是執行免疫功能，還配合飲食幫我們變胖啊~
從進(jìn)化的角度來(lái)看，這在當年物質(zhì)還比較匱乏的時(shí)候應該是個(gè)蠻有用的機制。有吃的的時(shí)候就多吃點(diǎn)兒~長(cháng)胖點(diǎn)兒~不過(guò)現在我們已經(jīng)不差吃的了，或者說(shuō)是吃得已經(jīng)太多了。
求小膠質(zhì)細胞跟上時(shí)代，不要再搞怪了。
編輯神叨叨
然而今天已經(jīng)是10月6號，我想你們該吃的也吃差不多了吧，晚了……
參考資料：
[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30439-5
[2] Sandoval, D.A., Obici, S., and Seeley, R.J. (2009). Targeting the CNS to treat type 2 diabetes. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 386–398.
[3] Horvath, T.L., Diano, S., and Tscho¨ p, M. (2004). Brain circuits regulating energy homeostasis. Neuroscientist 10, 235–246.
[4] Horvath, T.L., Sarman, B., Garc?′a-Ca′ ceres, C., Enriori, P.J., Sotonyi, P., Shanabrough, M., Borok, E., Argente, J., Chowen, J.A., Perez-Tilve, D., et al. (2010). Synaptic input organization of the melanocortin system predicts diet-induced hypothalamic reactive gliosis and obesity. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 107, 14875–14880.
[5] Thaler, J.P., Yi, C.X., Schur, E.A., Guyenet, S.J., Hwang, B.H., Dietrich, M.O., Zhao, X., Sarruf, D.A., Izgur, V., Maravilla, K.R., et al. (2012). Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans. J. Clin. Invest. 122, 153–162.
[6] Rose, J., Brian, C., Woods, J., Pappa, A., Panayiotidis, M.I., Powers, R., and Franco, R. (2017). Mitochondrial dysfunction in glial cells: implications for neuronal homeostasis and survival. Toxicology 391, 109–115.
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