心肌病診斷與治療建議
中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì ) 中華心血管病雜志編輯委員會(huì ) 中國心肌病診斷與治療建議工作組
1995年世界衛生組織（WHO）／國際心臟病學(xué)會(huì )聯(lián)合會(huì )ISFC）將心肌病定義為伴心功能不全的心肌疾病，分為原發(fā)性和繼發(fā)性二類(lèi)［1］。原發(fā)性心肌病包括擴張型心肌病(DCM）、肥厚型心肌?。℉CM）、致心律失常性右室心肌?。?ARVC）、限制型心肌?。≧CM）和未定型心肌病。十年來(lái)，該定義和分類(lèi)被臨床和病理醫生廣泛接受和應用。1999年11月中華心血管病雜志發(fā)表心肌炎和心肌病會(huì )議討論紀要建議我國臨床醫師采用上述標準［2]。
由于心臟超聲等影像技術(shù)的進(jìn)步，分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)理論和知識的應用，多中心、大規模臨床“循證醫學(xué)”證據的獲得，近年來(lái)科學(xué)家和臨床學(xué)家們對心肌病的發(fā)病、命名、診斷、治療及預后發(fā)表了許多新的見(jiàn)解。5年內可查閱心肌病有關(guān)的文獻總量超過(guò)14 000篇，中、英文文獻13 279篇。其中中文237篇。DCM和HCM的患病率分別達到36．5和200／10萬(wàn)人群，心肌病呈發(fā)病上升、年死亡率降低的趨降低的趨勢。影像發(fā)現提供診斷和分類(lèi)依據，基因診斷和基因篩選近年已成為心肌病研究的新領(lǐng)域。臨床治療有多種選擇，三括藥物、介人、外科手術(shù)和心臟移植等方法，心肌病已成為可知原因、能夠診斷和治療的常見(jiàn)病。
心肌病基因和基因后修飾資料的累積和發(fā)現，心肌肌節蛋白基因突變導致HCM發(fā)病超過(guò)50％，也有報道達到85%，因此HCM被定義和分類(lèi)為遺傳性心肌疾?。?－9］。青少年和運動(dòng)員猝死與基因突變相關(guān)，已列人心肌病的范疇，歐美己形成“標準”和“指南”性文件［10］。因此，仍然沿用WHO／ISFC心肌病標準已不能涵蓋和反映心肌病臨床現實(shí)的需要，北美、歐洲已發(fā)布了多個(gè)相關(guān)指南、專(zhuān)家共識或聲明，起草專(zhuān)家們詳細地闡述了HCM、DCM和ARVC多個(gè)方面的進(jìn)展，評估了基因篩選、基因診斷的現狀和重要性，置人性心臟除顫起搏器（ICD）可防治惡性心律失常導致的猝死，藥物難治性HCM的化學(xué)消融和外科干預，心臟再同步化治療(CRT)［11－14］。心肌病的基礎理論和臨床實(shí)踐已超越了WHO／ISFC的文件范圍。2003年底AHA／ESC，2006年AHA的兩個(gè)文件對心肌病的分類(lèi)、發(fā)病、臨床有更多描述，包括名稱(chēng)、規范治療適應證、強調基因在發(fā)病及早期病例篩查中的作用［3,15］。其中“當代心肌病定義和分類(lèi)”（Contemporary-Definitions and Classification of the Cardiomyopathies）強調以基因和遺傳為基礎，將心肌病分類(lèi)為遺傳性、混合性和繼發(fā)性三大類(lèi)，完全革新了WHO／ISFC的分類(lèi)方法。
我國近年有關(guān)心肌病的基礎與臨床研究發(fā)展很快，20世紀80年代末90年代初，南京地區兩組心肌病調查顯示HCM和DCM的年發(fā)病率分別為1.3［16]6－7和1．5／10萬(wàn)人群［16］77。近年北京報道大規模、多中心以超聲檢查為依據的8080例流行病資料顯示HCM患病率為180／10萬(wàn)人群，為全球范圍HCM發(fā)病提供了重要發(fā)病證據［17］。國內報道漢族人群基因突變與臨床DCM和HCM發(fā)病相關(guān)已超過(guò)6家單位，心肌肌鈣蛋白I（cTnI）Rl45W突變致HCM基因已經(jīng)克隆，并制各出含突變基因位點(diǎn)的HCM小鼠模型，并進(jìn)行了突變蛋白質(zhì)等功能改變的研究。ICD防治HCM猝死，化學(xué)消融、外科手術(shù)治療高危HCM，心臟減容、心臟輔助裝置及心臟移植治療終末階段心肌病等進(jìn)展很快，幾乎與國際同步。但大規模、多中心、前瞻性的臨床試驗，基因和蛋白質(zhì)水平的發(fā)病學(xué)研究等方面有待加強和發(fā)展。
在中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )、中華心血管病雜志編輯委員會(huì )領(lǐng)導下，全國從事心肌炎、心肌病診療和研究的部分專(zhuān)家組成了中國心肌病診斷與治療建議工作組。本建議起草遵循以下原則：吸收和借鑒歐美和國外新的觀(guān)念、治療方法，大規模臨床試驗證據，并充分反映和應用我國循證研究的發(fā)現與結論；建議從臨床實(shí)用出發(fā)，注意到國外分類(lèi)動(dòng)向和致病基因研究的現狀，將原發(fā)性心肌病分類(lèi)和命名為擴張型心肌?。―CM）、肥厚型心肌?。℉CM）、致心律失常性右室心肌?。ˋRVC）、限制型心肌?。≧CM）和未定型心肌病五類(lèi)。病毒性心肌炎演變?yōu)閿U張型心肌病屬繼發(fā)性，左室心肌致密化不全納入未定型心肌病。有心電紊亂和重構尚無(wú)明顯心臟結構和形態(tài)改變，如遺傳背景明顯的WPW綜合征，長(cháng)、短QT綜合征，Brugada綜合征等離子通道病暫不列人原發(fā)性心肌病分類(lèi)。本建議只涉及DCM、HCM和ARVC的診斷和治療等方面。
擴張型心肌病
擴張型心肌?。╠ilated cardiomyopathy，DCM）是一類(lèi)既有遺傳又有非遺傳原因造成的復合型心肌病，以左室、右室或雙心腔擴大和收縮功能障礙等為特征，通常經(jīng)二維超聲心動(dòng)圖診斷。DCM導致左室收縮功能降低、進(jìn)行性心力衰竭、室性和室上性心律失常、傳導系統異常、血栓栓塞和猝死。DCM是心肌疾病的常見(jiàn)類(lèi)型，是心力衰竭的第三位原因。
自從1999年中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )、中華心血管病雜志編輯委員會(huì )推薦1995年WHO心肌病診斷［1］作為我國參照執行標準后，有關(guān)原發(fā)性心肌病的臨床診斷、治療、基因探索等方面的資料逐漸增多，2006年AHA發(fā)布心肌病當代定義和分類(lèi)［3］。根據近十余年有關(guān)DCM臨床研究和基礎研究的資料，結合中國國情，特制定本建議為臨床醫師進(jìn)行DCM的臨床醫療和基礎研究提供參考。
一、病因和分類(lèi)
1．特發(fā)性DCM：原因不明，需要排除全身疾病和有原發(fā)病的DCM，有文獻報道約占DCM的50％。
2．家族遺傳性DCM：DCM中有30％～50％有基因突變和家族遺傳背景，部分原因不明，與下列因素有關(guān)：（1）除家族史外，尚無(wú)臨床或組織病理學(xué)標準來(lái)對家族性和非家族性的患者進(jìn)行鑒別，一些被認為是散發(fā)的病例實(shí)際上是基因突變所致，能遺傳給后代。（2）由于疾病表型，與年齡相關(guān)的外顯率，或沒(méi)有進(jìn)行認真全面的家族史調查易導致一些家族性病例被誤診為散發(fā)病例。（3）DCM在遺傳上的高度異質(zhì)性，即同一家族的不同基因突變可導致相同的臨床表型，同一家族的相同基因突變也可能導致不同的臨床表型，除了患者的生活方式和環(huán)境因素可導致該病的表型變異外，修飾基因可能也起了重要的作用。
3．繼發(fā)性DCM：由其他疾病、免疫或環(huán)境等因素引起，參考Weigner和Morgan分析DCM并且列舉了眾多的原因，結合國人資料，常見(jiàn)以下類(lèi)型：（1）缺血性心肌?。汗跔顒?dòng)脈粥樣硬化是最主要的原因，有些專(zhuān)家們認為不應使用“缺血性心肌病”這一術(shù)語(yǔ)，心肌病的分類(lèi)也不包括這一名稱(chēng)。（2）感染／免疫性DCM：病毒性心肌炎最終轉化為DCM，既有臨床診斷也有動(dòng)物模型的證據，最常見(jiàn)的病原有柯薩奇病毒、流感病毒、腺病毒、巨細胞病毒、人類(lèi)免疫缺陷病毒等，以及細菌、真菌、立克次體和寄生蟲(chóng)（例如Chagas病由克氏錐蟲(chóng)感染引起）等，也有報道可引起DCM，在克山病患者心肌中檢測出腸病毒。（3）中毒性DCM：包括了長(cháng)時(shí)間暴露于有毒環(huán)境，如酒精性、化療藥物、放射性、微量元素缺乏致心肌病等。（4）圍產(chǎn)期心肌?。喊l(fā)生于妊娠最后1個(gè)月或產(chǎn)后5個(gè)月內，發(fā)生心臟擴大和心力衰竭，原因不明。（5）部分遺傳性疾病伴發(fā)DCM：見(jiàn)于多種神經(jīng)肌肉疾病，如Duchenne肌肉萎縮癥、Backer征等均可累及心臟，出現DCM臨床表現。（6）自身免疫性心肌?。喝缦到y性紅斑狼瘡、膠原血管病等。（7）代謝內分泌性和營(yíng)養性疾?。喝缡茹t細胞瘤、甲狀腺疾病、肉毒堿代謝紊亂、硒缺乏、淀粉樣變性、糖原累積癥等。
二、自然病程與流行病學(xué)資料
DCM常發(fā)生心力衰竭和心律失常，猝死率高，5年病死率為15％～50％［18］，給社會(huì )和家庭帶來(lái)嚴重負擔。美國對晚期DCM進(jìn)行流行病學(xué)調查發(fā)現DCM患病率為36．5／10萬(wàn)。北京阜外心血管病醫院采用超聲心動(dòng)圖的方法調查全國9個(gè)地區8080例患者，發(fā)現我國DCM患病率約為19／10萬(wàn)［19］。
三、發(fā)病機制
DCM大多數是散發(fā)疾病。近十余年研究證實(shí)，DCM的發(fā)生與持續性病毒感染和自身免疫反應有關(guān)，以病毒感染，尤其是柯薩奇B病毒引發(fā)病毒性心肌炎最終轉化為DCM關(guān)系最為密切，認為病毒持續感染對心肌組織的持續損害、誘導免疫介導心肌損害可能是重要致病原因與發(fā)病機理，抗心肌抗體如抗ANT抗體、抗βl受體抗體、抗肌球蛋白重鏈（MHC）抗體和抗膽堿－2（M2）受體抗體等被公認為是免疫學(xué)標志物［20］。仍然有一些DCM患者病因和發(fā)病機理不明。
DCM常呈現家族性發(fā)病趨勢。不同的基因產(chǎn)生突變和同一基因的不同突變都可以引起DCM并伴隨不同的臨床表型，發(fā)病可能與環(huán)境因素和病毒感染等因素有關(guān)。到目前為止，在DCM的家系中采用候選基因篩查和連鎖分析策略已定位了26個(gè)染色體位點(diǎn)與該病相關(guān)，并從中成功找出22個(gè)致病基因［21］。研究表明，不伴有傳導障礙和（或）骨骼肌病變的致病基因通常定位于1q32（肌鈣蛋白T），2q31（肌聯(lián)蛋白），2q35（結蛋白），4q12（β－肌糖蛋白），5q33（δ-肌糖蛋白），9q13－22、10q21－23、14q11（β－肌球蛋白重鏈），15q2（α－原肌球蛋白），15q14（肌動(dòng)蛋白）；而伴傳導障礙的絕大多數與定位于1q21的核纖層蛋白基因（lamin A／C），伴隨骨骼肌病變的通常是Ⅹ染色體連鎖的遺傳方式，由定位于Ⅹ染色體的Xp21的肌營(yíng)養不良蛋白基因（dystrophin）及Xq28的tafazzin基因缺陷所致。DCM的心腔擴大，以左室擴大為主，心肌細胞減少、間質(zhì)增生、心內膜增厚及纖維化，常有附壁血栓形成。心肌纖維化使心肌收縮力減弱，左心室射血分數（LVEF）降低，收縮期末容積增大，舒張期末壓增高，靜脈系統淤血，晚期出現繼發(fā)性肺動(dòng)脈高壓。心肌纖維化病變累及傳導系統，常合并各種類(lèi)型心律失常。
四、臨床診斷
DCM的診斷標準：（1）臨床常用左心室舒張期末內徑（LVEDd）＞5.0 cm（女性）和）5.5 cm（男性）。（2）LVEF＜45％和（或）左心室縮短速率（FS）＜25％。（3）更為科學(xué)的是LVEDd>2.7 ／cm2，體表面積（m2）＝0.0061×身高（cm）＋0.0128×體重（kg）－0.1529，更為保守的評價(jià)LVEDd大于年齡和體表面積預測值的117％，即預測值的2倍SD＋5％［22］。臨床上主要以超聲心動(dòng)圖作為診斷依據，X線(xiàn)胸片、心臟同位素、心臟計算機斷層掃描有助于診斷，磁共振檢查對于一些心臟局限性肥厚的患者，具有確診意義。在進(jìn)行DCM診斷時(shí)需要排除引起心肌損害的其他疾病，如高血壓、冠心病、心臟瓣膜病、先天性心臟病、酒精性心肌病、心動(dòng)過(guò)速性心肌病、心包疾病、系統性疾病、肺心病和神經(jīng)肌肉性疾病等。
1．特發(fā)性DCM的診斷：符合DCM的診斷標準，排除任何引起心肌損害的其他疾病。結合目前國內多數基層醫院現有設備和條件，暫保留特發(fā)性DCM的臨床診斷，有條件的單位應盡可能進(jìn)行病因診斷。
2．家族遺傳性DCM的診斷：符合DCM的診斷標準，家族性發(fā)病是依據在一個(gè)家系中包括先證者在內有兩個(gè)或兩個(gè)以上DCM患者，或在DCM患者的一級親屬中有不明原因的35歲以下猝死者。仔細詢(xún)問(wèn)家族史對于DCM的診斷極為重要，家族遺傳性DCM的臨床和分子遺傳學(xué)研究方案見(jiàn)圖1。
3．繼發(fā)性DCM的診斷：繼發(fā)性心肌病特指心肌病變是由其他疾病、免疫或環(huán)境因素等引起心臟擴大的病變，心臟受累的程度和頻度變化很大。本建議僅列舉臨床常見(jiàn)的繼發(fā)性DCM。（1）感染／免疫性DCM：由多種病原體感染，如病毒、細菌、立克次體、真菌、寄生蟲(chóng)等引起心肌炎而轉變?yōu)镈CM已有了充分的依據：有成功的動(dòng)物模型、患者心肌活檢證實(shí)存在炎癥浸潤、檢測到病毒RNA的持續表達、隨訪(fǎng)到心肌炎自然進(jìn)展到心肌病階段等。診斷依據：①符合DCM的診斷標準②心肌炎病史或心肌活檢證實(shí)存在炎癥浸潤、檢測到病毒RNA的持續表達、血清免疫標志物抗心肌抗體等。（2）酒精性心肌病診斷標準：①符合DCM的診斷標準；長(cháng)期過(guò)量飲酒（WHO標準：女性＞40 g／d，男性＞80 g／d，飲酒5年以上）③既往無(wú)其他心臟病病史；④早期發(fā)現戒酒6個(gè)月后DCM臨床狀態(tài)得到緩解。飲酒是導致心功能損害的獨立原因．建議戒酒6個(gè)月后再作臨床狀態(tài)評價(jià)。（3）圍產(chǎn)期心肌病診斷標準：①符合擴張型心肌病的診斷標準；②妊娠最后1個(gè)月或產(chǎn)后5個(gè)月內發(fā)病。（4）心動(dòng)過(guò)速性DCM的診斷：①符合DCM的診斷標準；②慢性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作時(shí)間超過(guò)每天總時(shí)間的12％～15％以上，包括竇房折返性心動(dòng)過(guò)速、房性心動(dòng)過(guò)速、持續性交界性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)、心房顫動(dòng)和持續性室性心動(dòng)過(guò)速等；③心室率多在160次／min以上，少數可能只有110～120次／min，與個(gè)體差異有關(guān)。
部分患者因心力衰竭就診，超聲心動(dòng)圖檢查心臟擴大、心室腔內存在粗大突起肌小梁和深陷隱窩，將其診斷為心肌致密化不全（遺傳性心肌?。?，由于這些患者臨床表現與DCM相似，應當重視DCM致密化不全病因的識別。
DCM的診斷
①左心室舒張末內徑大于年齡和體表面積預測值的117%
②左心室射血分數<45%或左心室縮短率<25%
排除標準
①高血壓（>160／100mmHg.1mmHg=0.133KPa）
②冠心?。ü跔畎＜爸饕种Ч芮?gt;50%）
③長(cháng)期過(guò)量飲酒史（女性>40g/d）,男性>80g/d,飲酒5年以上）
④持續性快速室上性心律失常
⑤系統性疾病
⑥心包疾病
⑦先天性心臟
⑧肺心病
先證者評價(jià)
——準確的2代以上的家系圖
——體格檢查，尤其注意神經(jīng)肌肉特征
——X線(xiàn)胸片（心胸比）
——標準和動(dòng)態(tài)心電圖
——超聲心動(dòng)圖（M型、二維和彩色多普勒）
——運動(dòng)試驗
——標準實(shí)驗室檢查，包括血清肌酸激酶
——其他
家庭成員篩查
體格檢查 DCM受累者
12導聯(lián)心電圖
超聲心動(dòng)圖
家庭遺傳性DCM的診斷，至少有兩個(gè)或以上累的DCM成員
數據庫
血清庫 家庭成員隨訪(fǎng)
DNA庫
淋巴母細胞
圖1 家庭遺傳性DCM的臨床和分子遺傳學(xué)、研究方案
五、治療
治療目標：阻止基礎病因介導的心肌損害，有效的控制心力衰竭和心律失常，預防猝死和栓塞，提高DCM患者的生活質(zhì)量和生存率。
1．病因治療：對于不明原因的DCM要積極尋找病因，排除任何引起心肌疾病的可能病因并給予積極的治療，如控制感染、嚴格限酒或戒酒、改變不良的生活方式等。有些DCM類(lèi)型病因和發(fā)病機理基本明了，也具有循證醫學(xué)的證據，本建議將其病因治療方法放在探索性治療中。
2．藥物治療：心力衰竭的治療：2005年美國慢性心力衰竭診斷與治療指南將心力衰竭分為4個(gè)階段［23］。DCM初次診斷時(shí)患者的心功能狀態(tài)各異，近年來(lái)由于DCM得到早期診斷和治療，使患者的預后有了明顯改善。因此，有必要針對DCM心力衰竭各個(gè)階段進(jìn)行治療，國內多中心資料將DCM分為3期。
在早期階段，僅僅是心臟結構的改變，超聲心動(dòng)圖顯示心臟擴大、收縮功能損害但無(wú)心力衰竭的臨床表現。此階段應積極地進(jìn)行早期藥物干預治療，包括β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI），可減少心肌損傷和延緩病變發(fā)展。在DCM早期針對病因和發(fā)病機理的治療更為重要。
在中期階段，超聲心動(dòng)圖顯示心臟擴大、LVEF降低并有心力衰竭的臨床表現。此階段應按中華醫學(xué)會(huì )心血管病學(xué)分會(huì )慢性收縮性心力衰竭治療建議［24］進(jìn)行治療。（1）液體潴留的患者應限制鹽的攝入和合理使用利尿劑：利尿劑通常從小劑量開(kāi)始，如呋塞米每日20mg或氫氯噻嗪每日25 mg，并逐漸增加劑量直至尿量增加，體重每日減輕0．5～1．0 kg。（2）所有無(wú)禁忌證者應積極使用ACEI，不能耐受者使用血管緊張素受體拮抗劑（ARB）：ACEI治療前應注意利尿劑已維持在最合適的劑量，從很小劑量開(kāi)始，逐漸遞增，直至達到目標劑量（表1），滴定劑量和過(guò)程需個(gè)體化。（3）所有病情穩定、LVEF＜40％的患者應使用β受體阻滯劑：目前有證據用于心力衰竭的β受體阻滯劑是卡維地洛、美托洛爾和比索洛爾，應在A(yíng)CEI和利尿劑的基礎上加用β受體阻滯劑（無(wú)液體潴留、體重恒定），需從小劑量開(kāi)始，患者能耐受則每2～4周將劑量加倍，以達到靜息心率不小于55次／min為目標劑量或最大耐受量（表2）。（4）在有中、重度心力衰竭表現又無(wú)腎功能?chē)乐厥軗p的患者可使用螺內酯20mg／d、地高辛0．125 mg／d。（5）有心律失常導致心原性猝死發(fā)生風(fēng)險的患者可針對性選擇抗心律失常藥物治療（如胺碘酮等）。
表1 常用ACEI的參考劑量
藥物 起始劑量 目標劑量
卡托普利 6.25mg, 3次/d 25~50 mg, 3次/d
依那普利 2.5 mg, 1次/d 10 mg, 2次/d
培哚普利 2 mg， 1次/d 4 mg， 1次/d
雷米普利 1.25～2.5 mg，1次/d 2.5～5 mg， 2次/d
苯那普利 2.5 mg， 1次/d 5～10 mg， 2次/d
福辛普利 10 mg，1次/d 20～40 mg， 1次/d
西拉普利 0.5 mg，1次/d 1.0～2.5 mg，1次/d
賴(lài)諾普利 2.5 mg，1次/d 5～20 mg， 1次/d
表2 常用β受體阻滯劑的參考劑量
藥物 起始劑量 目標劑量
美托洛爾緩釋片 12.5～25 mg， 1次/d 200 mg，1次/d
比索洛爾 1.25 mg， 1次/d 10 mg， 1次/d
卡維地洛 3.125 mg， 2次/d 25 mg， 2次/d
在晚期階段，超聲心動(dòng)圖顯示心臟擴大、LVEF明顯降低并有頑固性終末期心力衰竭的臨床表現。此階段在上述利尿劑、ACEI／ARB、地高辛等藥物治療基礎上，可考慮短期應用cAMP正性肌力藥物3～5天，推薦劑量為多巴酚丁胺2～5ug/kg /min，磷酸二酯酶抑制劑米力農50ug／kg負荷量，繼以0.315～0.750ug/kg/min。藥物不能改善癥狀者建議考慮心臟移植等非藥物治療方案。
栓塞的預防：DCM患者的心房心室，擴大心腔內形成附壁血栓很常見(jiàn)，栓塞是本病的常見(jiàn)合并癥，對于有心房顫動(dòng)或深靜脈血栓形成等發(fā)生栓塞性疾病風(fēng)險且沒(méi)有禁忌證的患者口服阿司匹林15～100 mg／d，預防附壁血栓形成。對于已經(jīng)有附壁血栓形成和發(fā)生血栓栓塞的患者必須長(cháng)期抗凝治療，口服華法林，調節劑量使國際化標準比值（INR）保持在2.0～2.5之間。
改善心肌代謝：家族性DCM由于存在與代謝相關(guān)酶缺陷，改善心肌代謝紊亂可應用能量代謝藥。輔酶Q10參與氧化磷酸化及能量的生成過(guò)程，并有抗氧自由基及膜穩定作用，用法為輔酶Q10片l0 mg，每日3次。曲美他嗪通過(guò)抑制游離脂肪酸β氧化，促進(jìn)葡萄糖氧化，利用有限的氧，產(chǎn)生更多ATP，優(yōu)化缺血心肌能量代謝作用，有助于心肌功能的改善［25］，可以試用于缺血性心肌病，曲美他嗪20mg口服，每日3次。
3．非藥物治療：猝死的預防：室性心律失常和猝死是DCM常見(jiàn)癥狀，預防猝死主要是控制誘發(fā)室性心律失常的可逆性因素：（1）糾正心力衰竭，降低室壁張力；（2）糾正低鉀低鎂；（3）改善神經(jīng)激素機能紊亂，選用ACEI和β受體阻滯劑；（4）避免藥物因素如洋地黃、利尿劑的毒副作用；（5）胺碘酮（200 mg／d）有效控制心律失常，對預防猝死有一定作用。少數DCM患者心率過(guò)于緩慢，有必要置人永久性起搏器。少數患者有嚴重的心律失常，危及生命，藥物治療不能控制，LVEF<30％，伴輕至中度心力衰竭癥狀、預期臨床狀態(tài)預后良好的患者建議置人心臟電復律除顫器（ICD），預防猝死的發(fā)生［26］。
CRT［27］：大約l／3 LVEF降低和NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級的心力衰竭患者，QRS增寬大于120 ms，提示心室收縮不同步。有證據表明，心室收縮不同步導致心力衰竭死亡率增加，通過(guò)雙腔起搏器同步刺激左、右心室即CRT，可糾正不同步收縮，改善心臟功能和血流動(dòng)力學(xué)而不增加氧耗，并使衰竭心臟產(chǎn)生適應性生化改變，能改善嚴重心力衰竭患者的癥狀、提高6分鐘步行能力和顯著(zhù)改善生活質(zhì)量。8個(gè)全球大范圍隨機臨床試驗資料提示，LVEF<35％、NYHA心功能Ⅲ～Ⅳ級、QRS間期＞120 ms伴有室內傳導阻滯的嚴重心力衰竭患者是CRT的適應證。
4．外科治療：近年來(lái)，藥物和非藥物的治療的廣泛開(kāi)展，多數DCM患者生活質(zhì)量和生存率提高，但部分患者盡管采用了最佳的治療方案仍進(jìn)展到心力衰竭的晚期，需要考慮特殊治療策略。
左室輔助裝置治療可提供血流動(dòng)力學(xué)支持，建議：（1）等待心臟移植；（2）不適于心臟移植的患者或估計藥物治療1年死亡率大于50％的患者，給予永久性或“終生”左室輔助裝置治療。
對于常規內科或介人等方法治療無(wú)效的難治性心力衰竭，心臟移植是目前惟一已確立的外科治療方法。但目前我國心臟移植手術(shù)開(kāi)展還較少，與技術(shù)因素、傳統觀(guān)念、供體缺乏和手術(shù)費用昂貴等有關(guān)。心臟移植的絕對適應證：（1）心力衰竭引起的嚴重血流動(dòng)力學(xué)障礙，包括難治性心原性休克、明確依賴(lài)靜脈正性肌力藥物維持器官灌注、峰耗氧量低于10 ml／kg／min達到無(wú)氧代謝。（2）所有治療無(wú)效的反復發(fā)作的室性心律失常。相對適應證是：（1）峰耗氧量低于11~14ml/kg/min（或預測值的55％）及大部分日?；顒?dòng)受限。（2）反復發(fā)作癥狀又不適合其他治療。（3）反復體液平衡／腎功能失代償，而不是由于患者對藥物治療依從性差。未證實(shí)的適應證是：（1）LVEF低。（2）有心功能Ⅲ或Ⅳ級的心力衰竭病史。（3）峰耗氧量大于15 ml/kg/min（大于預測值的55％）而無(wú)其他指征。
5．探索中的治療方法：目前DCM的治療主要針對心力衰竭和心律失常，現有的抗心力衰竭藥物能在一定程度上提高患者的生存率，但至今仍無(wú)有效的治療措施從根本上逆轉心肌細胞損害、改善心臟功能。對于DCM病因及發(fā)病機理的闡明，有助于探索針對DCM的早期防治。本建議列舉以下幾種治療方法。
免疫學(xué)治療：DCM患者抗心肌抗體介導心肌細胞損害機制已闡明，臨床常規檢測抗心肌抗體進(jìn)行病因診斷，有助于對早期DCM患者進(jìn)行免疫學(xué)治療。（1）阻止抗體效應［28］：針對DCM患者抗ANT抗體選用地爾硫蕈、抗β1受體抗體選用β受體阻滯劑，可以阻止抗體介導的心肌損害，防止或逆轉心肌病的進(jìn)程。MDC試驗證明美托洛爾治療DCM可以預防患者病情惡化、改善心功能。DiDi試驗和中國ISDDC試驗證明地爾硫草治療DCM降低其病死率、安全有效。（2）免疫吸附抗體［29］：幾項研究表明免疫吸附清除抗βl受體抗體使DCM患者LVEF、LVEDd和心功能明顯改善，臨床試驗證明自身抗體在DCM發(fā)病中有作用。（3）免疫調節［30］：新近診斷的DCM（出現癥狀時(shí)間在6個(gè)月內）患者靜泳注射免疫球蛋白，通過(guò)調節炎癥因子與抗炎因子之間的平衡，產(chǎn)生良好的抗炎癥效應和改善患者心功能。（4）抑制抗心肌抗體的產(chǎn)生［31］：實(shí)驗研究發(fā)現抗CD4單抗可以抑制CD4＋Th2細胞介導產(chǎn)生抗心肌自身抗體，可望早期阻止DCM的進(jìn)展。
中醫藥療法［32］：臨床實(shí)踐發(fā)現生脈飲、真武湯等中藥可以明顯改善DCM患者心功能。黃芪具有抗病毒、調節免疫和正性肌力的功效。國家九五攻關(guān)進(jìn)行的多中心臨床試驗證明中西醫結合療法治療DCM有一定希望。
細胞移植［33－34］：骨髓干細胞具有多向分化能力，可產(chǎn)生與親代表型和基因一致的子代細胞。有報道骨髓干細胞移植到心臟可以分化為含連接蛋白（connexin 43，CX43）的肌細胞而與原心肌細胞形成縫隙連接，參與心臟的同步收縮抑制左室重構，還可分化為內皮祖細胞（EPC）在缺血區能形成新的營(yíng)養血管，促使心臟功能的恢復。在美國，DCM心力衰竭細胞治療已初步形成規則，部分市場(chǎng)化，FDA已介人。用統一的細胞株培養、擴增后由導管或手術(shù)時(shí)注人心臟，主要用肌原細胞作為研究實(shí)踐應用，部分進(jìn)人Ⅱ期臨床。
基因治療［35－37］：隨著(zhù)分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對DCM認識的深人，發(fā)現基因缺陷是部分患者發(fā)病機制中的重要環(huán)節，通過(guò)基因治療DCM也成為了目前研究熱點(diǎn)。近年實(shí)驗研究發(fā)現補充正常delta－SC基因、肝細胞生長(cháng)因子基因治療DCM倉鼠，可改善心功能、延長(cháng)壽命；轉染單核細胞趨化蛋-1基因治療可明顯減輕自身免疫性心肌炎?；蛑委煼椒ǖ奶剿鲗⒂兄趯ふ抑委熂易暹z傳性DCM的方法。
（廖玉華 楊英珍 王朝暉 整理）
肥厚型心肌病
肥厚型心肌?。╤ypertrophic cardiomyopathy，HCM）是一種原發(fā)于心肌的遺傳性疾病，心室肥厚是診斷依據，需排除高血壓等疾病和運動(dòng)員心臟肥厚。臨床表現多樣，無(wú)癥狀，輕度胸悶、心悸、呼吸困難，惡性室性心律失常，心力衰竭，心房顫動(dòng)伴栓塞，青少年時(shí)期猝死等［38］。病理改變涉及心肌細胞和結締組織兩個(gè)方面，心肌結構紊亂、間質(zhì)纖維化，肥大心肌細胞與無(wú)序的核相互卷曲，局限性或彌散性間質(zhì)纖維化，膠原骨架無(wú)序和增厚，心肌內小血管壁增厚等形態(tài)異常［39］。
19世紀中期Liouville和Halloupeau分別描述了室間隔不對稱(chēng)肥厚，1958年，TEARE報道了38例臨床猝死患者尸檢結果（1951至1956年），其室間隔或室壁明顯肥厚，心肌細胞排列高度紊亂，周?chē)Y締組織增殖［40］。這些描述奠定了HCM的形態(tài)基礎，是HCM概念的里程碑性發(fā)現。M型超聲出現和應用能夠無(wú)創(chuàng )確定室間隔肥厚、主動(dòng)脈梗阻、二尖瓣前葉收縮期移動(dòng)。二維超聲技術(shù)應用，能更準確辨認多種類(lèi)型的心肌肥厚、確定靜態(tài)時(shí)流出道梗阻，磁共振、PET－CT技術(shù)能準確顯示心肌代謝及功能狀態(tài)。20世紀80年代始，臨床醫師和分子生物學(xué)家注意到HCM的家族性，并第一次報道β－肌球蛋白重鏈基因突變致HCM［41］。目前，至少已有15個(gè)突變基因，超過(guò)400個(gè)位點(diǎn)突變與HCM的臨床表型相關(guān)（見(jiàn)http：／／www.hgmd.cf.ac.uk／ac／search.php）。
20世紀90年代我國較大樣本的流行病調查報道：南京地區（108萬(wàn)）HCM年發(fā)病率l.5／10萬(wàn)人群［16］。晚近，我國最大一次以超聲心動(dòng)圖檢查為基礎的8080例調查表明，中國HCM的患病率為180／10萬(wàn)人群，至少有100萬(wàn)HCM患者［17］。如將尚未就診的HCM患者、家族性肥厚型心肌?。╢amily hypertrophic cardiomyopathy，FHCM）家族成員無(wú)癥狀但心肌肥厚基因突變的患者計算在內，患病率會(huì )更高。從1980年WHO發(fā)布的第一個(gè)心肌病分類(lèi)和診斷文件以來(lái)，至今年4月美國心臟病協(xié)會(huì )（AHA）文件，為HCM的診斷和治療提供了規范和指導性原則。多數HCM是已知原因可以治療的心臟病之一。
1996年WHO／ISFC分類(lèi)中，HCM是心肌病的主要一類(lèi)。在⒛03年AHA／ESC文件以前，HCM的名稱(chēng)多達59種。工作組建議統一使用肥厚型心肌?。℉CM）的名稱(chēng)，它闡述和涵蓋了本病的結構和功能范圍，易于接受和應用。HCM診斷依靠二維超聲心動(dòng)圖資料，HCM的定義不依賴(lài)左室流出道是否梗阻或有無(wú)臨床癥狀。流出道梗阻是一個(gè)不變性的描述，HCM時(shí)左室與流出道壓力階差是變異參數，利于評估梗阻存在及梗阻嚴重度，指導診療。大部分HCM患者安靜狀態(tài)壓差正常，運動(dòng)或藥物應激可能出現異常升高，甚至超過(guò)30 mm Hg（1 mm Hg＝0.133 kPa）。對擬診HCM患者超聲檢查時(shí)，必須報告左室流出道壓力階差參數。心尖肥厚型心肌病包含在大的HCM范疇之內，本建議不將左室心肌致密化不全列入HCM，臨床診斷統一用名為肥厚型心肌病，不沿用解剖學(xué)或個(gè)人報道為依據的命名。少數HCM患者（約5％），最后出現收縮功能下降，室壁變薄，左室腔擴大，類(lèi)似DCM，稱(chēng)為終末期疾病。治療與DCM相同，是心臟移植的適應證。
近年來(lái)心肌病專(zhuān)家和分子生物學(xué)者特別關(guān)注心肌蛋白基因突變與HCM發(fā)病關(guān)系，已發(fā)現和報道15個(gè)突變基因，超過(guò)400個(gè)位點(diǎn)突變導致HCM，中國漢族人中至少有6個(gè)基因變異與HCM發(fā)病相關(guān)?；跉W美指南和文獻已將HCM定義為遺傳性疾病，在臨床確診HCM后，將其分為散發(fā)和家族性?xún)深?lèi)。HCM先證者的三代直系親屬中有兩個(gè)或以上的HCM臨床表型，或與先證者具有同一基因同一位點(diǎn)變異無(wú)心臟表型的家族成員診斷為FHCM。診斷FHCM后，對患者直系三代成員基因篩選，闡明其基因背景并隨訪(fǎng)臨床發(fā)病。
一、自然病程
HCM的自然病程可以很長(cháng)，呈良性進(jìn)展，最高年齡超過(guò)90歲，75歲以上的達到23％。心臟表型見(jiàn)于從嬰幼兒到成年年齡段，年死亡率成年人占總HCM的2％，死亡高峰年齡在兒童和青少年，達到總數的4％～6％。HCM的主要死亡原因是心原性猝死51％，心力衰竭36％，卒中13％。16％猝死者在中等到極量體育活動(dòng)時(shí)發(fā)生「42］。HCM是一種病因已明，有多種途徑能夠治療和預防的疾病。
HCM死亡危險因素包括診斷時(shí)的年齡、癥狀、流出道梗阻、特殊的基因缺失等。HCM患者男、女臨床表型差異顯著(zhù)，女性發(fā)病高于男性、早于男性，多表現流出道梗阻、心力衰竭，心力衰竭伴卒中高于男性患者，猝死終點(diǎn)發(fā)生率男女相同［43］。我國尚缺少大樣本HCM病程和預后的前瞻性長(cháng)期隨訪(fǎng)結果。
二、臨床表現
呼吸困難：90％以上有癥狀的HCM患者出現勞力性呼吸困難，陣發(fā)性呼吸困難、夜間發(fā)作性呼吸困難較少見(jiàn)。
胸痛：1／3的HCM患者勞力性胸痛，但冠狀動(dòng)脈造影正常，胸痛可持續較長(cháng)時(shí)間或間發(fā)，或進(jìn)食過(guò)程引起。HCM患者胸痛與以下因素相關(guān)：心肌細胞肥大、排列紊亂、結締組織增加，供血、供氧不足，舒張儲備受限，心肌內血管肌橋壓迫冠狀動(dòng)脈，小血管病變。
心律失常：HCM患者易發(fā)生多種形態(tài)室上性心律失常，室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)、心原性猝死，心房顫動(dòng)、心房撲動(dòng)等房性心律失常也多見(jiàn)。國內報道HCM伴發(fā)心動(dòng)過(guò)緩，24小時(shí)心電圖記錄到室上性心動(dòng)過(guò)速，惡性室性心律失常是安置ICD的適應證之一。
暈厥：15％～25％的HCM至少發(fā)生過(guò)一次暈厥。約20％患者主訴黑朦或短瞬間頭暈。左室舒張末容量降低、左心腔小、不可逆性梗阻和肥厚，非持續性室性心動(dòng)過(guò)速等因素與暈厥發(fā)生相關(guān)。
猝死：HCM是青少年和運動(dòng)員猝死的主要原因，占50％。惡性心律失常、室壁過(guò)厚、流出道階差超過(guò)50 mm Hg是猝死的主要危險因素。
三、診斷
診斷HCM應包括：臨床診斷，基因表型和基因篩選，猝死高危因素評估等方面。
（一）臨床診斷HCM的主要標準：（1）超聲心動(dòng)圖左心室壁或（和）室間隔厚度超過(guò)15 mm。（2）組織多普勒、磁共振發(fā)現心尖、近心尖室間隔部位肥厚，心肌致密或間質(zhì)排列
紊亂。次要標準：（1）35歲以?xún)然颊撸?2導聯(lián)心電圖I、aVL、V4～6導聯(lián)ST下移，深對稱(chēng)性倒置T波。（2）二維超聲室間隔和左室壁厚11～14 mm。（3）基因篩查發(fā)現已知基因突變，或新的突變位點(diǎn)，與HCM連鎖。排除標準：（1）系統疾病，高血壓病，風(fēng)濕性心臟病二尖瓣病，先天性心臟?。ǚ块g隔、室間隔缺損）及代謝性疾病伴發(fā)心肌肥厚。（2）運動(dòng)員心臟肥厚。臨床確診HCM標準：符合以下任何一項者：1項主要標準＋排除標準；1項主要標準＋次要標準3即陽(yáng)性基因突變；1項主要標準＋排除標準2；次要標準2和3；次要標準1和3。
（二）診斷FHCM：除發(fā)病就診的先證者以外，三代直系親屬中有兩個(gè)或以上成員診斷HCM或存在相同DNA位點(diǎn)變異。FHCM診斷后對其遺傳背景篩查和確定，隨訪(fǎng)無(wú)臨床表現的基因突變攜帶者，及時(shí)確定臨床表型十分重要，建議參照圖2所示程序進(jìn)行基因診斷和評估。
HCM 或FHCM家庭戚員
收集遺傳與臨床信息，篩查基因突變，
進(jìn)行基因型與臨床評估（以?xún)瓤漆t生和分子生物學(xué)家）
采集血標本分離白細胞并儲存
分子生物學(xué)撿測（首先集中在最常見(jiàn)的心肌蛋白基因突變MYH7,MYBPC3， TNNT2，然后其他）
診斷
診斷后的基因評估和對話(huà)
通知結果(由心內科醫師和分子生物學(xué)家參加)
圖2 FHCM基因診斷和評估程序示意圖
鑒于2006年AHA有關(guān)新的心肌病分類(lèi)，以基因和遺傳作為基礎，HCM是一種遺傳的心肌疾病，鼓勵國內大的醫院和實(shí)驗室建立規范的心肌病基因診斷和實(shí)驗中心，培養和訓練一批心肌病臨床專(zhuān)家，熟知分子生物學(xué)理論和技術(shù)的醫生或團隊，準確診斷HCM患者。對FHCM家系心理談話(huà)一定要把握尺度。
（三）HCM猝死高危因素評估。
1．超聲心動(dòng)圖檢查HCM患者時(shí)，必須測定左室流出道與主動(dòng)脈壓力階差，判斷HCM是否伴梗阻。安靜時(shí)壓力階差超過(guò)30 mm Hg為梗阻性HCM。隱匿型梗阻負荷運動(dòng)壓差超過(guò)30 mm Hg，無(wú)梗阻性安靜或負荷時(shí)壓力階差低于30 mm Hg。
2．識別和評估高危HCM患者，判斷高?；颊叩闹饕罁牵海?）主要危險因素：心臟驟停（心室顫動(dòng)）存活者；自發(fā)性持續性室性心動(dòng)過(guò)速；未成年猝死的家族史；暈厥史；運動(dòng)后血壓反應異常，收縮壓不升高或反而降低，運動(dòng)前至最大運動(dòng)量負荷點(diǎn)血壓峰值差小于20mm Hg；左室壁或室間嗝厚度超過(guò)或等于30 mm；流出道壓力階差超過(guò)50 mm Hg。（2）次要危險因素：非持續性室性心動(dòng)過(guò)速，心房顫動(dòng)；FHCM惡性基因型，如α－MHC、cTnT和cTnI的某些突變位點(diǎn)。
（四）心尖HCM的診斷：肥厚病變集中在室間隔和左室心尖部，心電圖I，avL，V4～6導聯(lián)（深度、對稱(chēng)、倒置T波）提供重要診斷依據，確定診斷依靠二維超聲心動(dòng)圖、多普勒、磁共振等影像檢查。
（五）梗阻性HCM應該包括在HCM大類(lèi)中，其特點(diǎn)為左室與主動(dòng)脈流出道壓差超過(guò)30 mm Hg，文獻及教科書(shū)仍獨立稱(chēng)之為梗阻性肥厚型心肌病。該類(lèi)患者呼吸困難、胸痛明顯，是發(fā)生暈厥和猝死的HCM高危人群。
（六）FHCM診斷和隨訪(fǎng)。
已發(fā)現15個(gè)基因，400個(gè)以上的突變位點(diǎn)可以導致HCM。仍有新的基因突變位點(diǎn)作為HCM的疾病相關(guān)基因被報道。FHCM占HCM病例65％以上，有報道認為達到55％。診斷FHCM依據如下：（1）依據臨床表現、超聲診斷的HCM患者，除本人（先證者）以外，三代直系親屬中有兩個(gè)或以上被確定為HCM或HCM致猝死患者。（2）HCM患者家族中，兩個(gè)或以上的成員發(fā)現同一基因，同一位點(diǎn)突變，室間隔或左室壁超過(guò)13 mm，青少年成員11～14 mm。（3）HCM患者及三代親屬中有與先證者相同基因突變位點(diǎn)，伴或不伴心電圖、超聲心動(dòng)圖異常者。符合三條中任何一條均診斷為FHCM，該家族為FHCM家系。
對FHCM家系中12歲以下兒童，詳細詢(xún)問(wèn)、記錄其親屬中未成年HCM猝死和其他惡性并發(fā)癥，12導聯(lián)心電圖和超聲心動(dòng)圖檢查，每1年或1年半評估1次。有未成年死亡、嚴重并發(fā)癥等惡性家族史的親屬，職業(yè)和競賽型體育運動(dòng)員，HCM心臟癥狀出現以及懷疑左室肥厚者，應隨時(shí)診治。
18～21歲之間，1.0～1.5年檢查登記和評估1次。
21歲以上，無(wú)特殊發(fā)現，可每隔5年檢查1次。
如果12歲之前發(fā)現攜帶與家系中相同基因突變，隨訪(fǎng)至成年，近年報道有個(gè)別基因位點(diǎn)變異50歲以后發(fā)病。
FHCM的家庭成員和親屬有基因突變者不影響婚姻和三育。HCM婦女，除有惡性型表現外，妊娠和分娩不受HCM影響和限制。
HCM的基因分型和基因診斷仍有許多未解決的難題，目前現階段尚不能作為臨床常規檢測，從技術(shù)上已能夠通過(guò)基因篩查、基因控制，試管嬰兒技術(shù)達到優(yōu)生優(yōu)育的目的，是探索的范圍之一。
四、治療
診斷HCM后，按危險因素治療分為三類(lèi)：室間隔或左室肥厚不伴明顯自覺(jué)癥狀，運動(dòng)負荷不受限制的患者的治療；胸悶、心悸、運動(dòng)受限、壓力階差30 mm Hg以?xún)?，無(wú)暈厥、無(wú)
嚴重室性心律失?；颊叩闹委?；流出道梗阻、心肌缺血、二尖瓣反流、惡性心律失常等藥物難治，高危的HCM患者的治療［13，44］。
1．無(wú)癥狀HCM患者治療：對無(wú)癥狀的HCM患者是否用藥存在分歧，部分學(xué)者主張無(wú)癥狀不用藥。HCM病程呈現典型的心室重構進(jìn)程，為了延緩和逆轉重構，建議服用β受體阻滯劑或非二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑，小到中等劑量。普萘洛爾、美托洛爾等25～50 mg／d。地爾硫草30～90 mg／d，維拉帕米240～480 mg／d，緩釋片更好。
2．癥狀明顯HCM患者治療：對已出現呼吸困難，運動(dòng)受限患者，建議用丙吡胺（disopyramide），100～150 mg每天4次，治療流出道梗阻效果優(yōu)于β受體阻滯劑。最長(cháng)觀(guān)察用藥3.1年，HCM患者伴前列腺肥大者不用或慎用。對有癥狀又有室上性心動(dòng)過(guò)速的HCM患者建議用胺碘酮，通常不與丙吡胺合用。不推薦ACEI，出現明顯心功能不全，心臟擴張的終末階段疾病時(shí)可適當應用。不用硝酸甘油、利尿劑等降低前后負荷藥。
3．藥物難治性HCM和HCM特殊問(wèn)題的治療：HCM患者出現嚴重呼吸困難、心絞痛、暈厥前期和暈厥表示存在或出現明顯梗阻，通常由于前負荷下降，β受體阻滯劑，維拉帕米減量或停藥等引起。藥物治療后不能改善，并出現診斷一節中主要危險因素中一條，如心臟驟停、持續性室性心動(dòng)過(guò)速、流出道壓差超過(guò)30 mm Hg、心室壁厚超過(guò)30 mm等，屬于藥物難治性患者。妊娠婦女和兒童HCM，抗凝與預防心內膜炎是HCM治療的特殊問(wèn)題。
急性梗阻由二維超聲心動(dòng)圖確定后，應緊急臥位，抬高雙腿，如有貧血，糾正貧血。靜脈給予苯腎上腺素升高血壓，10 mg／500 ml葡萄糖溶液，5～9 ml／min或100～180滴／min。血壓穩定后，維持40～60滴／min。靜注β受體阻滯劑、普萘洛爾1 mg。臨時(shí)雙腔起搏。
HCM伴心房顫動(dòng)患者易發(fā)栓子及脫落，推薦用華法林抗凝。HCM患者二尖瓣最易患心內膜炎，10年隨訪(fǎng)資料統計發(fā)生率1.4‰，伴HCM梗阻型發(fā)生率4.3‰，此類(lèi)患者在手術(shù)前應預防性應用抗菌素。
藥物難治性HCM只占總數的5％左右，他們是HCM患者中高危人群，其中大部分發(fā)生心原性猝死、心力衰竭及卒中等生命終點(diǎn)事件。
治療：（1）臨時(shí)或埋藏式雙腔起搏。對于發(fā)生急性呼吸困難、胸痛、超聲證實(shí)流出道壓力階差大于30 mm Hg患者，雙腔起搏能降低壓力階差。但永久起搏，其緩解梗阻的效果與安慰組相同。不鼓勵置人雙腔起搏器作為藥物難治性HCM患者的首選方案。（2）外科手術(shù)，切除最肥厚部分心肌，解除機械梗阻，修復二尖瓣反流，能有效降低壓力階差，明顯解除或緩解心力衰竭，延長(cháng)壽命，是有效治療的標準方案。由于手術(shù)難度大，死亡率高，40年來(lái)全球只有1000多例。好的治療中心手術(shù)死亡在1％以下。工作組建議國內大區和省建立中心，集中收治HCM患者，累積國人資料。嚴格控制適應證，流出道壓力階差大于50 mm Hg、青少年大于75～100 mm Hg，有明顯心功能不全者入選。（3）酒精消融。通過(guò)冠狀動(dòng)脈導管，進(jìn)人間隔分支，在分支內注人100％乙醇1～3 ml，造成該血供區間隔心肌壞死。達到減緩和解除流出道壓差。由于其微創(chuàng )和相對安全，隨著(zhù)技術(shù)和操作熟練，成功率增加，并發(fā)癥降低。其主要并發(fā)癥為即刻發(fā)生三度房室傳導阻滯。由于瘢痕引起的室性心律失常。酒精消融適應證與外科手術(shù)相同。但下列患者不建議做消融治療：40歲以下，室間隔30 mm以下，左室流出道壓力階差低于50mm Hg，無(wú)心力衰竭的患者。（4）ICD置人。資料顯示HCM猝死高?；颊?，尤其青少年和競賽運動(dòng)員，其惡性室性心律失常是主要猝死原因。置人ICD，能有效終止致命性室性心律失常，恢復竇性心律，使25％HCM高?；颊呱?。ICD置入后，能有效改善心功能，緩解流出道梗阻。但ICD十分昂貴，青少年HCM置人后的長(cháng)期監護和隨訪(fǎng)是另一個(gè)新問(wèn)題。HCM患者ICD置入前，要經(jīng)過(guò)專(zhuān)家會(huì )診，嚴格界定。裝置ICD的適應證：心臟驟停存活者，有家族成員猝死記錄，惡性基因型患者，暈厥，多形反復發(fā)作持續性室性心動(dòng)過(guò)速，運動(dòng)時(shí)低血壓。其他如終末階段心臟酒精消融致惡性室性心律失常，冠狀動(dòng)脈疾病，彌散性肥厚。排序越前，適應證越明顯。工作組建議在置人ICD前觀(guān)察腦鈉肽（BNP）水平，可作為定量參照指標。（5）心臟移植，治療有效和最后的選擇。受供體不足、經(jīng)費過(guò)高、排斥反應等制約，不能普遍開(kāi)展。
五、HCM的幾個(gè)特殊問(wèn)題
青少年、未成年HCM患者處于高危猝死年齡階段。已存在HCM的青少年運動(dòng)員，訓練前未獲診斷，他們極易在高運動(dòng)量訓練時(shí)猝死。美國和歐洲對青少年運動(dòng)員訓練和HCM的問(wèn)題已發(fā)布多個(gè)指南和建議，2005年AHA、ACC專(zhuān)家共識明確規定，一旦診斷HCM，青少年不得參加競賽性體育活動(dòng)和訓練。
我國已是世界體育大國和強國，千百萬(wàn)現職運動(dòng)員，心臟肥厚與猝死問(wèn)題研究資料很少。工作組建議，可開(kāi)展青少年和運動(dòng)員HCM猝死的回顧性和前瞻性研究?，F時(shí)參照2005年AHA相關(guān)文件執行。
婦女HCM發(fā)病，臨床及妊娠和分娩。美國和意大利兩個(gè)地區資料比較性別與HCM的臨床，女性發(fā)病高于男性，猝死和心力衰竭表現明顯大于男性，終點(diǎn)時(shí)間相似。
生育期婦女診斷HCM前（FHCM成員）或后，面對婚姻、妊娠、分娩后代的問(wèn)題，國內缺乏可參考資料。依據國外較大范圍女性HCM患者妊娠的隨訪(fǎng)發(fā)現（100例），猝死和死亡率1％，絕大部分患者能順利完成妊娠和分娩。
工作組建議對無(wú)明顯呼吸困難、缺血、心功能不全的女性HCM患者不限制妊娠和分娩。妊娠前從病史、臨床、心電圖、超聲心動(dòng)圖及家族成員猝死記錄等多方面估價(jià)其心臟結構和功能狀態(tài)，由心臟科隨訪(fǎng)。對HCM患者本人和直系親屬基因檢測和篩查，努力找到已知和未知的相關(guān)突變位點(diǎn)。按FHCM患者診斷和隨訪(fǎng)原則，產(chǎn)后對嬰兒進(jìn)行基因檢測，確定有無(wú)與父母或家族中相關(guān)突變基因。對未婚和已婚未妊娠HCM婦女及配偶確認某個(gè)突變基因后，建議用基因檢測、基因控制和試管嬰兒技術(shù)優(yōu)生優(yōu)育，確認受精卵不含有與父或母相同的基因突變。
（張寄南 惠汝太 整理）
致心律失常性右室心肌病
致心律失常性右室心肌?。╝rrhythmogemc right ventricular cardiomyopathy，ARVC）又稱(chēng)為右室心肌病、致心律失常性右室發(fā)育不良，是一種右室發(fā)育不良導致的心肌疾病。1977年Fontaine等首次描述該病。ARVC是一種以心律失常、心力衰竭及心原性猝死為主要表現的非炎性非冠狀動(dòng)脈心肌疾病，多見(jiàn)于青少年時(shí)期?；颊哂倚氖页４嬖诠δ芗敖Y構異常，以右室心肌，特別是右室游離壁心肌逐漸被脂肪及纖維組織替代為特征。ARVC遺傳和家族背景明顯［45］。1995年WHO在心肌疾病的分型中將ARVC列出，作為心肌病的一類(lèi)［1］。
一、病程
ARVC的患病率估計在0.02％至0.1％之間，某些地區的發(fā)病率較高（如意大利北部），在青年人群中男女患病率之比約為2.7:1，我國尚缺乏大樣本流行病學(xué)資料［46］。根據長(cháng)期的臨床資料觀(guān)察，將ARVC的病程發(fā)展分為四個(gè)時(shí)期［47］，即隱匿期（concealed phase）：右室結構僅有輕微改變，室性心律失?？梢源嬖诨虿淮嬖?，突發(fā)心原性猝死可能是首次表現，且多見(jiàn)于劇烈活動(dòng)或競爭性體育比賽的年輕人群。心律失常期（overt arrhythmia phase）：表現為癥狀性右室心律失常，這種心律失?？梢詫е骡?，同時(shí)伴有明顯的右心室結構功能異常。右心功能障礙期（global right ventricular dysfunctional phase）：由于進(jìn)行性及遷延性心肌病變導致癥狀進(jìn)一步加重，左心室功能相對正常。終末期（final phase）：由于累及左室導致雙室泵功能衰竭，終末期患者較易與雙室擴張的DCM混淆。左室受累與年齡、心律失常事件及臨床出現的心力衰竭相關(guān)，病理研究證實(shí)大多數患者均存在不同程度左室內脂質(zhì)纖維的浸潤現象。
二、病因及發(fā)病
ARVC常表現為家族性，家族性發(fā)病約占30％～50％，由于疾病常常無(wú)臨床癥狀，因此需要親屬接受心血管系統的檢查以排除家族史，避免得出散發(fā)的錯誤結論［48］。家系研究已經(jīng)證實(shí)9種不同的染色體顯性遺傳與本病相關(guān)，已確定5種基因突變與ARVC發(fā)病相關(guān)，突變位點(diǎn)及基因見(jiàn)表3。
心肌雷諾丁受體基因（ryanodine receptor－2，RYR－2）是首先被發(fā)現的致病突變基因，該基因突變使細胞內鈣調控蛋白功能失衡導致心律失常的發(fā)生。其他4個(gè)突變基因是desmoplakin－2（ARVC8）、plakophilin－2（ARVC9）、plakoglobin(Naxos?。┮约癟GFβ－3（ARVCI）。所有基因中除了TGFβ－3外都涉及細胞橋粒板的形成，推測ARVC可能是由細胞橋粒病變所致［49］。
炎癥反應在A(yíng)RVC的發(fā)病中起相當大的作用，顯示約2/3 ARYC患者的心肌細胞內存在散發(fā)或彌漫性炎性細胞浸潤，纖維脂質(zhì)浸潤可能是慢性心肌炎癥的修復現象［50］。動(dòng)物實(shí)驗證實(shí)柯薩奇B3病毒的感染可出現選擇性右室心肌細胞死亡以及右室室壁瘤形成等ARVC特征性表現，但在臨床矸究中，對心肌細胞病毒基因片段的檢測結果尚存在差異，家族性病例中檢測到病毒基因片段的陽(yáng)性率低于散發(fā)病例［51］。病毒的類(lèi)型多為腸道病毒、腺病毒、巨細胞病毒、丙型肝炎病毒以及細小病毒B19等。
表3 ARVC突變位點(diǎn)及基因
ARVC類(lèi)型 染色體定位 基因
ARVC1 14q23－24 TGFβ-3
ARVC2 1q42－43 RYR－2
ARVC3 14q12－22
ARVC4 2q32.l－32.3
ARVC5 3p23
ARVC6 10pl2－14
ARVC7 10q22
ARVC8 6p24 Desmoplakin
ARVC9 12p11 plakophilin－2
Naxos病 17q21 plakoglobin
僅根據目前已知的ARVC基因突變尚不能完全解釋本病的發(fā)病機制。不同的致病基因可以導致不同類(lèi)型的ARVC，但有相似的組織和電生理變化。有多種理論解釋發(fā)病機制，包括基因發(fā)育不良假說(shuō)、轉分化假說(shuō)以及凋亡假說(shuō)。ARVC中發(fā)生的室性心律失?？赡苌婕岸喾N機制，通常認為常見(jiàn)的持續單形性室性心動(dòng)過(guò)速是由于纖維脂肪組織替代了心肌細胞，產(chǎn)生了折返所致［47］。
三、病理改變
典型病理變化呈現透壁的脂肪或纖維脂肪組織替代了右室心肌細胞。脂肪或纖維脂肪組織主要位于流出道、心尖或在前下壁即所謂的“發(fā)育不良三角”區。也可以發(fā)現瘤樣擴張或膨脹，瘢痕及室壁變薄等病理改變。病理表現主要可分為兩種：?jiǎn)渭冎窘M織和纖維脂肪組織，孤立的脂肪浸潤較為罕見(jiàn)，心室擴張也較為常見(jiàn)。
四、診斷及鑒別診斷
ARVC臨床表現復雜多變，約半數以上患者有不同程度心悸，l／3患者發(fā)生過(guò)暈厥，近1／10的患者以惡性心臟事件為首發(fā)癥狀，家系患者中半數左右可出現心原性猝死［52］,心力衰竭較為少見(jiàn)，發(fā)生率不足1／l0。診斷ARVC應排除右室心肌梗死、瓣膜病、左向右分流、其他先天性疾病如Ebstein畸形及ny 臟結節病等罕見(jiàn)疾病。部分患者可出現胸痛和呼吸困難等非特異性癥狀，所有癥狀易出現于運動(dòng)時(shí)［53］。
當出現下列情況之一者臨床擬診ARVC：（1）中青年患者出現心悸、暈厥癥狀，排除其他心臟疾??；（2）無(wú)心臟病史而發(fā)生心室顫動(dòng)的幸存者；（3）患者出現單純性右心衰竭，排除引起肺動(dòng)脈高壓的其他疾??；（4）家族成員中有已臨床或尸檢證實(shí)的ARVC患者；（5）家族成員中有心原性猝死，尸檢不能排除ARVC；（6）患者親屬中有確診DCM者；（7）無(wú)癥狀患者（特別是運動(dòng)員）心臟檢查中存在A(yíng)RVC相應表現者，通過(guò)超聲心動(dòng)圖、磁共振等臨床確診，心電圖作為重要輔助證據。
常規及24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖：ARVC的主要心電圖特征包括除極異常和復極異常［54］。除極異常的表現有：（1）不完全性右束支傳導阻滯或完全性右束支傳導阻滯。（2）無(wú)右束支傳導阻滯患者右胸導聯(lián)（V1～3）QRS波增寬，超過(guò)110ms，此項標準由于具有較高的特異性，已作為主要診斷標準之一。（3）右胸導聯(lián)R波降低，出現率較低。（4）部分患者常規心電圖可以出現epsilon波，是由部分右室纖維延遲激活形成，使用高倍放大及校正技術(shù)心電圖可以在75％的患者中記錄到epsilon波。復極異常的心電圖表現為：右胸導聯(lián)（V1～3）出現倒置的T波，與右束支傳導阻滯無(wú)關(guān)。診斷標準中排除了右束支傳導阻滯引起的T波改變，并規定年齡大于12歲，因為這種變化在兒童中可以作為正常變異出現，T波的異常改變也可在正常加勒比黑人的后裔中出現。ARVC患者常存在室性心律失常，嚴重程度可存在個(gè)體差異。多數患者Holter檢查有頻發(fā)室性早搏（大于1000個(gè)／24h），伴有非持續性和（或）持續性室性心動(dòng)過(guò)速，多呈左束支傳導阻滯形態(tài)，但這并非ARVC的特征，因為許多其他的疾病也呈左束支阻滯形態(tài)，在診斷標準中作為次要標準［55］。信號平均心電圖晚電位異常發(fā)生率50％～80％，提示存在引起折返性心動(dòng)過(guò)速的先決條件——緩慢傳導區［56］。室性心律失常由兒茶酚胺刺激引起，半數患者運動(dòng)試驗可誘發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速，應用異丙腎上腺素后誘發(fā)率增加到85％。
影像學(xué)檢查：采用多種影像學(xué)手段檢測ARVC患者右室結構和功能異常，這些改變從小的室壁瘤伴有局限性室壁運動(dòng)異常直到明顯的心腔擴張伴有彌漫的收縮功能異常，功能異常從輕度室壁運動(dòng)障礙直至廣泛室壁運動(dòng)功能減退，右室肥厚及小梁形成也見(jiàn)于報道。
二維超聲心動(dòng)圖是臨床廣泛使用的影像學(xué)方法，在圖像質(zhì)量不理想（如存在胸部畸形或肥胖時(shí)）或結構異常較為局限時(shí)，其敏感性和特異性會(huì )降低。因此，二維超聲心動(dòng)圖通常作為疑似患者的篩查，對中度以上病變效果最佳，結合脈沖組織多普勒技術(shù)可以提高診斷的準確性［57］。
右室造影可以發(fā)現多種異常：彌漫或局限性擴張、舒張期膨隆、室壁運動(dòng)異常以及其他非特異性表現，由于右室造影是創(chuàng )傷性技術(shù)，限制了其在臨床的廣泛應用［58］。心肌活檢對于證實(shí)脂質(zhì)的存在具有較好的特異性，但敏感性較低，活檢時(shí)需要采集到異常的區域，往往錯過(guò)了小的纖維脂肪組織，且活檢多在室間隔上取樣，該部位少有病變累及，而右室游離壁活檢易引起穿孔及心臟壓塞，右室游離壁活檢的敏感性約為67％，特異性約為92％［59］。
電子束計算機斷層掃描（CT）及多層CT同樣可以發(fā)現脂肪組織的浸潤、血流動(dòng)力學(xué)異常及心腔的擴張。多層CT比電子束CT具有更高的空間清晰度，可以減少移動(dòng)偽差，由于尚未廣泛應用，診斷的精確性缺乏相應的臨床資料［60］。
心臟核磁共振檢查（CMR）較早應用于A(yíng)RVC的診斷，該檢查可揭示右室流出道的擴張，室壁的厚薄程度，發(fā)現舒張期膨隆以及左右心室游離壁心肌脂質(zhì)浸潤，在臨床廣泛應用。CMR被證實(shí)能準確描述診斷標準中各種形態(tài)及功能異常。但對于脂質(zhì)浸潤特別是孤立脂肪組織的判斷須謹慎，50％以上的健康老年人也可以出現類(lèi)似表現，且CMR由心電圖門(mén)控，頻發(fā)室性早搏同樣會(huì )使得圖像的質(zhì)量降低。所有影像學(xué)檢查在診斷ARVC中均有一定的局限性，正常的影像學(xué)檢查結果并不能排除ARVC，對微小室壁運動(dòng)異常的判定較為困難，且具有一定的主觀(guān)性，與操作者的經(jīng)驗密切相關(guān)［61］。
歐洲心臟協(xié)會(huì )（1994年）制定了ARVC的診斷標準，有兩項主要標準，或一項主要標準加兩項次要標準，或四項次要標準時(shí)可診斷本?。?2］，建議參考和采用這一診斷標準。具體診斷標準如下：（1）家族史：①主要標準：外科或尸檢證實(shí)為家族性疾病。②次要標準：家族史有早年猝死者（<35歲），臨床疑似ARVC導致；存在家族史（臨床診斷由目前診斷標準確定）。（2）心電圖除極／傳導異常：①主要標準：右胸導聯(lián)（V1～3）的QRS波群終末部分出現epsilon波，或QRS波群；局部性增寬（＞l 10 ms）。②次要標準：平均信號心電圖提示晚電位陽(yáng)性。（3）心電圖復極異常：①次要標準：右胸導聯(lián)（V2,V3）T波倒置（年齡12歲以上，且無(wú)右束支傳導阻滯）。（4）心律失常：①次要標準：室性心動(dòng)過(guò)速伴持續或非持續左束支阻滯形態(tài)，可為體表心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖或運動(dòng)試驗記錄；頻發(fā)室性早搏，動(dòng)態(tài)心電圖大于1000個(gè)／24 h。（5）普遍性及（或）局限性功能障礙與結構改變：①主要標準：右心室嚴重擴張，右室射血分數降低，無(wú)或僅有輕度左心室異常；右心室局限性室壁瘤（運動(dòng)喪失或運動(dòng)障礙呈舒張期膨出）；右心室嚴重節段性擴張。②次要標準：右心室輕度普遍性擴張及（或）射血分數降低，左心室正常；右心室輕度節段性擴張；右心室節段性活動(dòng)減弱。（6）心室壁組織學(xué)特征：①主要標準：心內膜活檢顯示心肌被纖維脂肪組織取代；證據由心臟二維超聲、心臟造影、磁共振或心肌核素掃描獲得。
有癥狀患者不符合診斷標準時(shí)可以置入事件記錄器，特別是心悸或暈厥呈散發(fā)性而不易被心電監護或動(dòng)態(tài)心電圖捕捉到者。
ARVC需與Uhl畸形及特發(fā)性右室流出道室性心動(dòng)過(guò)速鑒別，特別是早期A(yíng)RVC患者。起源于右室流出道的特發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速多數預后良好，12導聯(lián)心電圖、信號平均心電圖及超聲心動(dòng)圖均正常，應用β受體阻滯劑及鈣離子拮抗劑可能有效。Uhl畸形較為少見(jiàn)，臨床表現為充血性心力衰竭，病程進(jìn)展快，病理上右心室游離壁呈羊皮紙樣改變，尚無(wú)證據表明有家族性?xún)A向。Brugada綜合征多見(jiàn)于東南亞地區，男性多見(jiàn)，常于夜間發(fā)病，心電圖有特征性改變，心臟組織學(xué)檢查無(wú)異常，與ARVC不難鑒別。此外，尚需與侵犯右心室的DCM相鑒別［16］143。
五、危險度分層
危險度分層主要是評估ARVC患者心原性猝死的危險度，以下情況屬于高?；颊撸?3］：（1）以往有心原性猝死事件發(fā)生。（2）存在暈厥或者記錄到伴血流動(dòng)力學(xué)障礙的室性心動(dòng)過(guò)速。（3）QRS波離散度增加。（4）經(jīng)超聲心動(dòng)圖或心臟核磁共振證實(shí)的嚴重右心室擴張。（5）累及左室，如局限性左室壁運動(dòng)異?；驍U張伴有收縮功能異常。（6）疾病早期即有明顯癥狀，特別是有暈厥前癥狀者。
六、治療
抗心律失常藥物治療：抗心律失常藥物治療目前尚缺乏前瞻性對照研究［63］。藥物治療的主要目的在于減輕癥狀，例如頻發(fā)室性早搏導致的反復性心悸。由于缺乏循證醫學(xué)的證據，藥物治療往往根據經(jīng)驗。室性心律失常通常出現于快速心室率之后，提示交感神經(jīng)的興奮是一個(gè)重要的參與因素［65］，臨床常常使用β受體阻滯劑，可能是抑制了交感神經(jīng)。如果β受體阻滯劑無(wú)效，可以應用或加用胺碘酮以抑制室性心律失常。索他洛爾對于治療室性心律失常的效果也較好，但需要監測QT間期，有專(zhuān)家認為其效果可能優(yōu)于胺碘酮及β受體阻滯劑。少數患者可考慮應用I類(lèi)抗心律失常藥物或幾種抗心律失常藥物聯(lián)用，應在有經(jīng)驗的專(zhuān)家指導下進(jìn)行，不推薦常規使用?；颊呷绯霈F心房顫動(dòng)、明顯的心室擴張或室壁瘤時(shí)應抗凝治療［66］。
ICD治療可以增加生存率，是目前惟一明確有效預防心原性猝死的治療措施。臨床研究證實(shí)ICD治療可以改善預后，降低死亡率［67－68］。建議在高?；颊?，特別是存在室性心動(dòng)過(guò)速或暈厥證據患者中安裝ICD，推薦等級擬為II A類(lèi)，其他高?；颊邤M為Ⅱb類(lèi)。ARVC患者的ICD在參數設置中應注意區分室上性心動(dòng)過(guò)速及接近正常竇性心率的室性心動(dòng)過(guò)速。
射頻消融可以用于治療ARVC室性心動(dòng)過(guò)速［69－70］，但成功率多數不到50％，往往易復發(fā)或形成新的室性心動(dòng)過(guò)速，因此不作為首選治療措施。由于相關(guān)研究病例數少，缺乏統一的入選標準及前瞻對照隨機研究，目前推薦僅在有經(jīng)驗的大中心應用，高?；颊咴诎惭bICD下行射頻消融，以減少I(mǎi)CD放電次數，延長(cháng)ICD使用壽命。
以上治療無(wú)效的終末期患者建議外科心臟移植治療。
（曹克將 張寄南 李隆貴 整理）
專(zhuān)家組成員（按姓氏拼音排序）：曹克將 陳灝珠 葛均波 黃峻 惠汝太 蔣文平 李隆貴 李新立 廖玉華 劉治全 馬愛(ài)群 馬文珠 寧田海 唐朝樞 汪道文 王朝暉 吳學(xué)思 楊英珍 袁祖貽 張寄南 張運 鄒云增
參考文獻（略）
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