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FDA警告西格列汀可引起急性胰腺炎

2010-03-02 16:19   來(lái)源： 中國醫藥報  

【藥品名稱(chēng)】商品名：捷諾維
通用名：磷酸西格列汀片
英文名：JANUVIA
【成份】磷酸西格列汀
【性狀】本品為淺褐色薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類(lèi)白色。
【適應癥】本品配合飲食控制和運動(dòng)，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。
【用法用量】本品單藥治療的推薦劑量為100mg每日1次。本品可與或不與食物同服。
【不良反應】可能出現超敏反應；肝酶升高；上呼吸道感染；鼻咽炎。
【禁忌】對本品中任何成份過(guò)敏者禁用。（參見(jiàn)注意事項，超敏反應和不良反應，上市后經(jīng)驗。）
【注意事項】本品不得用于1型糖尿病患者或治療糖尿病酮癥酸中毒。
腎功能不全患者用藥：本品可通過(guò)腎臟排泄。由于本品適用于中重度腎功能不全患者的規格尚未上市，因此本品不建議使用于中重度腎功能不全的患者（肌酐清除率[CrCl]<50mL/min）。
與磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)發(fā)生低血糖：在本品單藥治療或與已知不導致低血糖的藥物（即二甲雙胍或吡格列酮）進(jìn)行聯(lián)合治療的臨床試驗中，接受本品治療的患者報告的低血糖發(fā)生率與安慰劑組相似。與其它抗高血糖藥物和磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)的情況相似，當本品與已知可導致低血糖的磺酰脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí)，磺酰脲類(lèi)藥物誘導的低血糖發(fā)生率高于安慰劑組（參見(jiàn)不良反應）。因此，為了降低磺酰脲類(lèi)藥物誘導發(fā)生低血糖的風(fēng)險，可以考慮減少磺酰脲類(lèi)藥物的劑量。目前尚未充分研究本品與胰島素的聯(lián)合使用。
超敏反應：本品上市后在患者的治療過(guò)程中發(fā)現了以下嚴重超敏反應。這些反應包括過(guò)敏反應、血管性水腫和剝脫性皮膚損害，包括Stevens-Johnson綜合征。由于這些反應來(lái)自人數不定的人群自發(fā)性報告，因此通常不可能可靠地估計這些反應的發(fā)生率或確定這些不良反應與藥物暴露之間的因果關(guān)系。這些反應發(fā)生在使用本品治療的開(kāi)始3個(gè)月內，有些報告發(fā)生在首次服用之后。如懷疑發(fā)生超敏反應，停止使用本品，評估是否有其他潛在的原因，采用其他方案治療糖尿病。（參見(jiàn)禁忌和不良反應“上市后經(jīng)驗”部分。）
【兒童用藥】目前，尚未確定本品在18歲以下兒童患者中使用的安全性和有效性。
【老年患者用藥】
臨床研究中，本品在老年患者（≥65歲）中使用的安全性和有效性與較年輕的患者（<65歲）是相當的。不需要依據年齡進(jìn)行劑量調整。由于不建議中重度腎功能不全的患者使用本品，因此建議在開(kāi)始使用本品前及使用過(guò)程中定期評估患者的腎功能。（見(jiàn)用法用量，“腎功能不全的患者”的部分）。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦及哺乳期婦女禁用
【藥物相互作用】
在藥物相互作用研究中，西格列汀對以下藥物的藥代動(dòng)力學(xué)不存在具有臨床意義的影響：二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林以及口服避孕藥。根據這些數據，西格列汀不會(huì )對CYP同工酶CYP3A4、2C8或2C9產(chǎn)生抑制作用。根據體外研究數據，西格列汀也不會(huì )抑制CYP2D6、1A2、2C19或2B6或誘導CYP3A4。
在2型糖尿病患者中進(jìn)行了人群藥代動(dòng)力學(xué)分析顯示，聯(lián)合用藥不會(huì )對西格列汀的藥代動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生具有臨床意義的影響。接受評估的藥物是2型糖尿病患者常用的藥物，其中包括降膽固醇藥物（例如他汀類(lèi)藥物、貝特類(lèi)藥物、依折麥布）；抗血小板藥物（例如氯吡格雷）；抗高血壓藥物（例如ACE抑制劑、血管緊張素受體阻斷劑、β受體阻滯劑、鈣離子通道阻滯劑、氫氯噻嗪）；鎮痛劑和非甾體類(lèi)抗炎藥（例如萘普生、雙氯芬酸、塞來(lái)考昔）；抗抑郁藥物（例如布普品、氟西汀、舍曲林）；抗組胺類(lèi)藥物（例如西替利嗪）；質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑、蘭索拉唑）以及治療勃起功能障礙的藥物（例如西地那非）。
地高辛與西格列汀聯(lián)合使用時(shí)，前者的血漿濃度-時(shí)間曲線(xiàn)下面積（AUC，11%）以及平均血漿峰濃度（Cmax，18%）略有升高。這些變化沒(méi)有臨床意義。對同時(shí)接受地高辛治療的患者應該進(jìn)行適當監測，不需要對地高辛或本品的使用劑量進(jìn)行調整。
本品單劑量口服100mg和環(huán)孢素A（一類(lèi)強效的p-糖蛋白探針抑制劑）單劑量口服600mg聯(lián)合用藥時(shí)，受試者西格列汀的AUC值和Cmax值分別升高約29%和68%。西格列汀在研究中所觀(guān)察到的藥代動(dòng)力學(xué)變化沒(méi)有臨床意義。當與環(huán)孢素A或其它p-糖蛋白抑制劑（例如酮康唑）聯(lián)合用藥時(shí)，不需要對本品的使用劑量進(jìn)行調整。
【藥理作用】
本品是一類(lèi)被稱(chēng)為二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑的口服抗高血糖藥物，在2型糖尿病患者中可通過(guò)增加活性腸促胰島激素的水平而改善血糖控制。西格列汀能夠防止DPP-4水解腸促胰島激素，從而增加活性形式的GLP-1和GIP的血漿濃度。通過(guò)增加活性腸促胰島激素水平，西格列汀能夠以葡萄糖依賴(lài)的方式增加胰島素釋放并降低胰高糖素水平。對于存在高血糖癥的2型糖尿病患者，胰島素和胰高糖素水平發(fā)生的上述變化可降低糖化血紅蛋白A1c（HbA1c）并降低空腹血糖和餐后血糖水平。西格列汀的葡萄糖依賴(lài)性作用機制與磺酰脲類(lèi)藥物的作用機制不同，即使在葡萄糖水平較低時(shí)，磺酰脲類(lèi)藥物也可增加胰島素分泌，從而在2型糖尿病患者和正常受試者人體中導致低血糖。西格列汀是一種有效和高度選擇性的DPP-4酶抑制劑，在治療濃度下不會(huì )抑制與DPP-4密切相關(guān)的DPP-8或DPP-9。
【藥代動(dòng)力學(xué)】
健康受試者口服給藥100mg劑量后，西格列汀吸收迅速，服藥1至4小時(shí)后血漿藥物濃度達峰值（Tmax中值）。西格列汀的血藥AUC與劑量成比例增加。健康志愿者單劑量口服100mg后，西格列汀的平均血藥AUC為8.52M/hr，Cmax為950nM，表觀(guān)終末半衰期（t1/2）為12.4小時(shí)。服用西格列汀100mg達到穩態(tài)時(shí)的血漿AUC與初次給藥相比增加約14%。個(gè)體自身和個(gè)體間西格列汀AUC的變異系數較?。?/span>5.8%和15.1%）。西格列汀在健康受試者和2型糖尿病患者中的藥代動(dòng)力學(xué)指標大體相似。
【貯藏】30°C以下保存。
【有效期】24個(gè)月
【批準文號】注冊證號 H20090834
【生產(chǎn)企業(yè)】Merck Sharp & Dohme Italia SPA

酮癥酸中毒是糖尿病的急性并發(fā)癥之一，是由于體內胰島素嚴重不足所致.

病理：當患者胰島素嚴重缺乏時(shí)，糖代謝紊亂急劇加重，這時(shí)，機體不能利用葡萄糖，只好動(dòng)用脂肪供能，而脂肪燃燒不完全，因而出現繼發(fā)性脂肪代謝嚴重紊亂：當脂肪分解加速，酮體生成增多，超過(guò)了組織所能利用的程度時(shí)，酮體在體內積聚使血酮超過(guò)2毫克%，即出現酮血癥。多余的酮體經(jīng)尿排出時(shí)，尿酮檢查陽(yáng)性，稱(chēng)為酮尿癥。糖尿病時(shí)發(fā)生的酮血癥和酮尿癥總稱(chēng)為糖尿病酮癥。酮體由β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮組成，均為酸性物質(zhì)，酸性物質(zhì)在體內堆積超過(guò)了機體的代償能力時(shí)，血的PH值就會(huì )下降（〈7.35），這時(shí)機體會(huì )出現代謝性酸中毒，即我們通常所說(shuō)的糖尿病酮癥酸中毒。

癥狀：多數病人在發(fā)生意識障礙前數天有多尿、煩渴多飲和乏力，隨后出現食欲減退、惡心、嘔吐，常伴頭痛、嗜睡、煩躁、呼吸深快，呼氣中有爛蘋(píng)果味（丙酮）是其典型發(fā)作時(shí)候的特點(diǎn)。隨著(zhù)病情進(jìn)一步發(fā)展，出現嚴重失水，尿量減少，皮膚彈性差，眼球下陷，脈細速，血壓下降。至晚期時(shí)各種反射遲鈍甚至消失，嗜睡以至昏迷。感染等誘因引起的臨床表現可被DKA的表現所掩蓋。少數病人表現為腹痛，酷似急腹癥，易誤診，應予注意。部分病人以糖尿病酮癥酸中毒為首發(fā)表現。

急性感染

糖尿病患者易受病毒、細菌感染，引起多系：急性感染性疾病，最常見(jiàn)有肺炎、急慢性支氣管炎、肺結核等呼吸系統疾病；急慢性尿路感染、神經(jīng)源性膀胱、腎盂腎炎等泌系統疾??；急慢性胰腺炎、胃腸炎、膽囊炎等消化系統疾病；癤腫、丹毒、蜂窩織炎以及足壞疽等皮胱感染性疾病，尤其

急性化膿性感染伴有高燒者最易致 DKA 的發(fā)生。感染可以加重糖尿病，使血糖驟然增高誘發(fā) DKA ，反之高血糖又促進(jìn)感染惡化，難以控制以致發(fā)生敗血癥。據有關(guān)資料，因感染誘發(fā) DKA 者高達 37 ％一 50 ％。

治療不當

DKA 多發(fā)生于 TIDM 患者，常因胰島素治療中途突然終止，或胰島素用量不足，或新病人失于治療時(shí)機，也可發(fā)生于 TZDM 患者由于停用口服降糖，或用量不足，或患者長(cháng)期服用口服降糖藥而產(chǎn)生繼發(fā)性失效，使高血糖得不到控制，或新病人失于及時(shí)治療，尤其老年患者等因素使血糖升高，繼之高血糖引起高滲利尿，滲透壓升高，脫 水，電解質(zhì)紊亂而誘發(fā) DKA ，約 21 ％。

飲食失節

　　糖尿病患者由于缺乏糖尿病知識，飲食控制不嚴格，過(guò)食碳水化合物脂肪，營(yíng)養過(guò)剩以及酗酒等引起高血糖。高血糖可促進(jìn)脂肪加速分解和糖酵解，在代謝中因氧化不完全，而產(chǎn)生代謝性酸性物質(zhì)，在體內堆積則產(chǎn)生酮血癥，因飲食失控而誘發(fā)DKA者約占10 ％。

精神因素

　　患者受到強烈的精神刺激，或精神高度緊張，或過(guò)度興奮，或過(guò)于惱怒激動(dòng)等。精神情緒的變化使神經(jīng)興奮性增強，尤其交感神經(jīng)興奮，分泌過(guò)多的兒茶酚胺、腎上腺素、腎上腺皮質(zhì)激素、胰高血糖素等與胰島素相拮抗，促使糖異生和脂肪的分解，主要促進(jìn)甘油三酯分解為α一磷酸甘油和游離脂肪酸（FFA ) ，當脂肪分解大于合成，則出現酮癥，嚴重者發(fā)生酮癥酸中毒。

應激情況

　　患者遭受外傷、接受手術(shù)、燒傷、或急性心肌梗死、或急性腦血管病應激狀態(tài)，使機體過(guò)多分泌與胰島素相拮抗的激素，而引起血糖升高，酮體生成誘發(fā)DKA。

妊娠與分娩

　　孕婦在妊娠期間由于胎兒的生長(cháng)發(fā)育，胰島素需要量增加，同時(shí)體內與胰島素相拮抗的性激素、生長(cháng)激素以及絨毛促性腺激素等相應分泌增加，則引起血糖升高，尤其后期分娩時(shí)，因過(guò)度精神情緒緊張和疼痛等均可誘發(fā)血糖升高和酮體生成導致DKA。

其他因素

　　患者可因較長(cháng)時(shí)間服用皮質(zhì)激素、受體阻滯劑、噻嗪類(lèi)利尿劑和苯妥英鈉等藥物。通過(guò)交感神經(jīng)能作用，刺激脂肪分解，糖異生和酮體生成。尚有部分患者過(guò)度饑餓及無(wú)明顯誘發(fā)因素而發(fā)生 DKA。

患者在發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒昏迷前一般都是有先兆的，突出

表現為：疲倦、明顯厭食、惡心、嘔吐、極度口渴、尿量顯著(zhù)多于平時(shí)；還常出現頭暈、頭痛、表情淡漠、嗜睡、煩躁，呼吸加深加快；有的病人呼出的氣體中帶有爛蘋(píng)果味。病情進(jìn)一步惡化，則尿量減少，皮膚干燥，眼球下陷，脈搏細弱快速而且不規整，血壓下降，四肢冰冷。少數病人可出現腹部劇痛，甚至被誤診為外科急腹癥。

　　當出現這些重要警報信號時(shí)，患者要盡快去醫院檢測血糖、尿糖、尿酮體、血酮體、二氧化碳結合力，以及血清中的各種電解質(zhì)，以便確診后，醫生根據具體情況妥善治療。

　　并不是每位糖尿病患者都會(huì )發(fā)生酮癥酸中毒，況且這也是可以預防的。此并發(fā)癥常發(fā)生在以下情況，如各種感染、進(jìn)食過(guò)量、過(guò)度饑餓、酗酒、創(chuàng )傷、胰腺炎、心肌梗死、血糖嚴重升高時(shí)，這些情況是本癥發(fā)生的重要誘因。保持血糖水平基本正常，是預防糖尿病并發(fā)癥發(fā)生的基本措施。

臨床診斷：糖尿病酮癥酸中毒的診斷并不困難，常規的血、尿化驗即能為我們提供充足的診斷依據。有上面所說(shuō)癥狀的糖尿病病人應警惕糖尿病酮癥酸中毒的可能，而及時(shí)去醫院診治。

出現酮癥酸中毒時(shí)化驗檢查可發(fā)現尿糖強陽(yáng)性大多為+++至++++，尿酮體也為陽(yáng)性到強陽(yáng)性，血糖顯著(zhù)增高，通過(guò)常高于300mg/dl，糖化血紅蛋白增高，血二氧化碳結合力下降，動(dòng)脈血氣分析顯示血液呈酸性，pH值低于7.35。糖尿病酮癥酸中毒的治療原則包括包括去除誘發(fā)因素，補充生理鹽水，小劑量靜脈滴注胰島素，補鉀等。

酸中毒嚴重者應適當補充堿性藥物，這些治療方法一般應由有經(jīng)驗的醫師掌握。如果病人已非?？赡馨l(fā)生酮癥或酮癥酸中毒了，但一時(shí)來(lái)不及到醫院看病，則應立即采用一些簡(jiǎn)易的方法處理，如給病人多飲水，包括飲淡鹽水，每2-3小時(shí)深部肌肉注射短效胰島素10-20單位等，并設法及時(shí)送至醫院處理。糖尿病酮癥酸中毒有反復發(fā)作的傾向，故在酮癥或酮癥酸中毒糾正以后，病人應對其誘因保持警惕，堅持正確的治療方式，發(fā)生感染時(shí)及早有效治療，并及時(shí)調整胰島素等降糖藥物的劑量以防酮癥酸中毒的再次發(fā)生。

治療原則：治療糖尿病酮癥酸中毒的原則應針對糾正內分泌代謝紊亂，去除誘因，阻止各種并發(fā)癥的發(fā)生，減少或盡量避免治療過(guò)程中發(fā)生意外，降低死亡率等。具體治療原則有：

（1）補液：必須快速補充足量液體，恢復有效循環(huán)血量。原則上先快后慢。當血糖＞16.7毫摩爾／升（300毫克／分升）時(shí)，采用生理鹽水，以每小時(shí)500～1000毫升速度靜脈滴注；當血糖為13．9毫摩爾／升（250毫克／分升）時(shí)，可改為洲葡萄糖液靜脈滴注，速度減慢。治療過(guò)程中必須嚴防血糖下降太快、太低，以免發(fā)生腦水腫。、對老年患者及心、腎功能障礙者，補液不可太快，宜密切觀(guān)察。

（2）胰島素：胰島素是治療酮癥酸中毒的關(guān)鍵藥物。目前認為小劑量胰島素靜脈連續滴注或間斷性肌肉注射的治療方法具有簡(jiǎn)便、安全、有效等特點(diǎn)，但必須視病情而定。

（3）補充鉀及堿性藥物：在補液中應注意缺鉀情況。酮癥酸中毒時(shí)血鉀總是低的，故一開(kāi)始即可同時(shí)補鉀。一般在500 毫升的液體中加入10％氯化鉀10～15毫升（鉀1～1．5克）靜脈滴注，然后視血鉀濃度和尿量而定，注意“見(jiàn)尿補鉀”。當血鉀正常時(shí)，應改用口服氯化鉀 5～7天，每次1克，每日3 次。當血鉀＞5毫摩爾／升時(shí)，應停止補鉀，補挪時(shí)應嚴密監察血鉀和心電圖。一般不必補堿。當血PH值為7．0或伴有高血鉀時(shí)，應給予堿性藥物，以碳酸氫鈉溶液為宜。補減量不宜過(guò)多，速度不宜過(guò)快不可將胰島素置入堿性溶液內，以免藥效被破壞。

（4）抗生素：感染常是本癥的主要誘因，而酸中毒又常并發(fā)感染，即使找不到感染處，只要患者體溫升高、白細胞增多，即應予以抗生素治療。

（5）其它：對癥處理及消除誘因。

急救措施：(1)補鉀應積極。在糖尿病酮癥酸中毒時(shí)，由于酸中毒鉀從細胞內逸出，正常血鉀并不表示鉀代謝正常，而實(shí)際上仍有失鉀。另外應用胰島素治療后血容量趨向恢復，尿中大量排鉀，同時(shí)因葡萄糖利用增加，鉀離子進(jìn)入細胞內，又因酮癥酸中毒得到糾正后細胞釋放氫離子而攝取鉀離子，因此本癥中失鉀系特征之一，故應積極補鉀，當血鉀低于3.5mmol/L則大大失鉀，應積極補鉀，如血鉀高于5.5mmol/L且伴有少尿或尿閉，腎功能有不全征象或可疑者，則暫行嚴密觀(guān)察而俟機考慮補鉀。

關(guān)于何時(shí)開(kāi)始補鉀，以往多數認為鉀與葡萄糖水同時(shí)靜點(diǎn)，近年各家意見(jiàn)更趨向提早補鉀，除非血鉀過(guò)高或有腎功能不全或無(wú)尿時(shí)，否則與胰島素同時(shí)補鉀，即一開(kāi)始補液，即同時(shí)補鉀。補鉀的量一般24小時(shí)總量為6～10g，最好有血鉀或心電圖監測，鉀入細胞內較慢，補鉀至少5～7日方能糾正失鉀，目前強調病人能進(jìn)食后仍需服鉀鹽一周。

(2)糾酸不宜過(guò)早。由于本癥的酸中毒基礎是胰島素缺乏，酮酸生成過(guò)多，并非HCO3損失過(guò)多，故采用胰島素抑制酮體生成，促進(jìn)酮酸氧化，則酸中毒自行糾正，故補堿不宜過(guò)多過(guò)早。且過(guò)多過(guò)早補給碳酸氫鈉(NaHCO 3)有以下缺點(diǎn)：

1)大量NaHCO3往往導致低血鉀； 2)反常性腦脊液pH降低；　3)鈉負荷過(guò)多；　4)反應性堿中毒；　5)抑制帶氧系統血紅蛋白解離而引起組織缺氧；　6)導致腦水腫。故當pH大于7.1時(shí)不宜補堿，若pH低于7.1或二氧化碳結合力小于9.0mmol/L時(shí)需補堿，應用碳酸氫鈉，不用乳酸鈉。一般給5%碳酸氫鈉100mL ，靜脈滴注。若血pH7.2或二氧化碳結合力大于13.5mmol/L時(shí)要停止補堿。

護理方法: 糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病的急性并發(fā)癥之一，臨床要加強護理措施：

(1)建立特別護理。嚴密觀(guān)察血壓、心率、呼吸、體溫、神志、血糖、尿量、尿糖、尿酮體、血氣分析及電解質(zhì)。每0.5～2小時(shí)測血壓、呼吸、脈搏一次；記出入量；每2小時(shí)查尿糖和尿酮體一次，2～4小時(shí)查血糖及電解質(zhì)一次。

(2)吸氧。對昏迷病人應注意吸痰，以保持呼吸道通暢。勤翻身拍背，以防止褥瘡和墜積性肺炎的發(fā)生。

(3)胃擴張者插胃管。 (4)尿潴留者插導尿管。

(5)另外在治療上降低血糖、補充堿液不宜操之過(guò)急，以免發(fā)生低血鉀、低血糖、低血滲透壓與腦水腫等并發(fā)癥；對剛停輸液的病人，晚上睡覺(jué)前應皮下注射胰島素4～8U，以防止次日清晨出現酮體。

中毒原因：酮體由β-羥丁酸、乙酰乙酸和丙酮組成，均為酸性物質(zhì)，酸性物質(zhì)在體內堆積超過(guò)了機體的代償能力時(shí)，血的PH值就會(huì )下降(〈7.35)，這時(shí)機體會(huì )出現代謝性酸中毒，即我們通常所說(shuō)的糖尿病酮癥酸中毒。

胰腺炎（pancreatitis）是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病?？煞譃榧毙约奥远N。

胰腺炎（pancreatitis）是胰腺因胰蛋白酶的自身消化作用而引起的疾病。胰腺有水腫、充血，或出血、壞死。臨床上出現腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發(fā)熱等癥狀?；炑湍蛑械矸勖负可叩??？煞譃榧毙约奥远N。

　胰腺是人體第二大消化腺體，是消化作用最強的器官。它所分泌的胰液是人體最重

胰腺炎

要的消化液。在正常情況下，胰液在其腺體組織中含有不活動(dòng)即無(wú)活性的胰酶原。胰液沿胰腺管道不斷地經(jīng)膽總管奧狄氏括約肌流入十二指腸，由于十二指腸內有膽汁存在，加上十二指腸壁粘膜分泌一種腸激酶，在二者的作用下，胰酶原開(kāi)始轉變成活性很強的消化酶。如果流出道受阻，排泄不暢，即可引起胰腺炎。

在正常情況下，族管和膽管雖然都經(jīng)過(guò)一條通道流入十二指腸，但由于胰管內的壓力高于膽管內的壓力，膽汁不會(huì )反流入胰管內。只有當奧狄氏括約肌痙攣或膽管內壓力升高，如結石，腫瘤阻塞，膽汁才會(huì )反流入胰管并進(jìn)入胰腺組織，此時(shí)，膽汁內所含的卵磷脂被胰液內所含的卵磷脂酶A分解為溶血卵磷脂，可對胰腺產(chǎn)生毒害作用?；蛘吣懙栏腥緯r(shí)，細菌可釋放出激酶將胰酶激活，同樣可變成能損害和溶解胰腺組織的活性物質(zhì)。這些物質(zhì)將胰液中所含的胰酶原轉化成胰蛋白酶，此酶消化活性強，滲透入胰腺組織引起自身消化，亦可引起胰腺炎。

病因和發(fā)病機制：

本病主要由胰腺組織受胰蛋白酶的自身消化作用。在正常情況下，胰液內的胰蛋白酶原無(wú)活性，待其流入十二指腸，受到膽汁和腸液中的腸激酶（enterodinase）的激活作用后乃變?yōu)橛谢钚缘囊鹊鞍酌?，方具有消?/span>蛋白質(zhì)的作用。胰腺炎時(shí)因某些因素（下述）激活了胰蛋白酶，后者又激活了其它酶反應，如彈性硬蛋白酶（elastase）及磷脂酶A（phospholipase A），對胰腺發(fā)生自身消化作用，促進(jìn)了其壞死溶解。已查出在胰腺腺泡的酶原顆粒中含有高濃度的彈性硬蛋白酶，在胰腺分泌液

胰腺示意圖

中含有無(wú)活性的該酶前體，后者可被胰蛋白酶激活而能溶解彈性組織，從而破壞血管壁及胰腺導管。另外，胰蛋白酶對由脂蛋白構成的細胞膜及線(xiàn)粒體膜并無(wú)作用，而胰液中的磷脂酶A被脫氧膽酸激活后，作用于細胞膜和線(xiàn)粒體膜的甘油磷脂，使之分解變?yōu)槊撝崧蚜字?，亦稱(chēng)溶血卵磷脂（lysolecithin），后者對細胞膜有強烈的溶解作用，可溶解、破壞胰腺細胞膜和線(xiàn)粒體膜的脂蛋白結構，致細胞壞死。脂肪壞死也同樣先由胰液中的脫脂酸卵磷脂溶解、破壞了脂肪細胞膜后，胰脂酶才能發(fā)揮作用。

　　急性胰腺炎時(shí)胰酶被激活的原因概括如下。

　　1．十二指腸壺腹部的阻塞引起膽汁返流（biliary reflux） 總膽管和胰管共同開(kāi)口于十二指腸壺腹部，返流的膽汁可進(jìn)入胰管（共道說(shuō)），將無(wú)活性的胰蛋白酶原激活成胰蛋白酶，再誘發(fā)前述一系列酶反應引起胰腺的出血、壞死。引起十二指腸壺腹部阻塞的原因有膽石、蛔蟲(chóng)、暴飲暴食引起的壺腹括約肌痙攣及十二指腸乳頭水腫等。后二種原因也可使十二指腸液進(jìn)入胰內。

　　2．胰液分泌亢進(jìn)使胰管內壓升高 暴飲暴食，酒精的刺激使胃酸及十二指腸促胰液素secretin分泌增多，進(jìn)而促進(jìn)胰液分泌增多，造成胰管內壓增高。重者可導致胰腺小導管及腺泡破裂，放出內生性活素，激活胰蛋白酶原等，從而引起胰腺組織的出血壞死。

胰腺炎

3. 腺泡細胞直接受損?(可能原因) 創(chuàng )傷、缺血、病毒感染或藥物毒性作用等可直接損害腺泡細胞使胰蛋白酶滲出，發(fā)生胰腺炎。

　　在急性胰腺炎的實(shí)際發(fā)病上很可能是上述兩種因素的綜合作用，即胰液分泌亢進(jìn)和不全阻塞并存。近年又注意到受細菌感染的膽汁可破壞胰管表面被覆的粘液屏障，強調了膽道感染在本病發(fā)生上的重要性。

急性胰腺炎：簡(jiǎn)介

　　急性胰腺炎是胰酶消化胰腺及其周?chē)M織所引起的急性炎癥，主要表現為胰腺呈炎性水腫、出血及壞死，故又稱(chēng)急性出血性胰腺壞死（acutehemorrhagicnecrosisofpancreas），好發(fā)于中年男性，發(fā)作前多有暴飲暴食或膽道疾病史。臨床表現為突然發(fā)作的上腹部劇烈疼痛并可出現休克。

病因

　　(1)膽道疾病。膽囊炎，膽石癥等等。

　　(2)酗酒和暴飲暴食。

　　(3)十二指腸乳頭部病變。十二指腸潰瘍或炎癥。

　　(4)其他因素：流行性腮腺炎，病毒性肝炎，腹腔手術(shù)，腹部外傷，某些藥物也可引起胰腺炎發(fā)作。

病變

　　按病變表現不同，可將本病分為急性水腫性（或間質(zhì)性）胰腺炎及急性出血性胰腺炎二型。

　　1．急性水腫性（間質(zhì)性）胰腺炎較多見(jiàn)，約占急性胰腺炎全部病例的3/4或更多。病變多局限在胰尾。病變的胰腺腫大變硬，間質(zhì)充血水腫并有中性粒及單核細胞浸潤。有時(shí)可發(fā)生局限性脂肪壞死，但無(wú)出血。本型預后較好，經(jīng)治療后病變常于短期內消退而痊愈。少數病例可轉變?yōu)榧毙猿鲅砸认傺住?/span>

　　2．急性出血性胰腺炎較少見(jiàn)。本型發(fā)病急劇，病情及預后均較水腫型嚴重。病變以廣泛的胰腺壞死、出血為特征，伴有輕微炎癥反應。

　　肉眼觀(guān)，胰腺腫大，質(zhì)軟，出血，呈暗紅色，分葉結構模糊。胰腺、大網(wǎng)膜及腸系膜等處散在混濁的黃白色斑點(diǎn)狀或小塊狀的脂肪壞死灶。壞死灶是由于胰液溢出后，其中的脂酶將中性脂肪分解成甘油及脂肪酸，后者又與組織液中的鈣離子結合成不溶性的鈣皂而形成。

　　鏡下，胰腺組織呈大片凝固性壞死，細胞結構模糊不清，間質(zhì)小血管壁也有壞死，這是造成胰腺出血的原因。在壞死的胰腺組織周?chē)梢?jiàn)中性及單核細胞浸潤?；颊呷缍蛇^(guò)急性期，則炎性滲出物和壞死物逐漸被吸收，局部發(fā)生纖維化而痊愈或轉變?yōu)槁砸认傺住?/span>

分型

　　急性胰腺炎可分為普通型和壞死出血型。壞死出血型較少見(jiàn)，但病情嚴重，死亡率高。

臨床病理聯(lián)系

　　1．休克患者常出現休克癥狀。引起休克的原因可有多種，如由于胰液外溢，刺激腹膜引起劇烈疼痛；胰腺組織及腹腔內出血；組織壞死，蛋白質(zhì)分解引起的機體中毒等。休克嚴重者搶救不及時(shí)可以致死。

　　2．腹膜炎由于急性胰腺壞死及胰液外溢，常引起急性腹膜炎。

　　3．酶的改變胰腺壞死時(shí)，由于胰液外溢，其中所含的大量淀粉酶及脂酶可被吸收入血并從尿中排出。臨床檢查常見(jiàn)患者血清及尿中淀粉酶及脂酶含量升高，可助診斷。

　　4．血清離子改變患者血中的鈣、鉀、鈉離子水平下降。血鈣下降的原因，近年研究認為急性胰腺炎時(shí)胰腺α細胞受刺激，分泌胰高血糖素（glucagon），后者能使甲狀腺分泌降鈣素，抑制鈣自骨質(zhì)內游離，致使胰腺炎時(shí)因脂肪壞死而消耗的鈣得不到補充而發(fā)生血鈣降低。血鉀、鈉的下降可能因持續性嘔吐造成。

救護措施

　　(1)發(fā)病后立即禁食禁水，否則會(huì )加重病情。待腹痛消失、體溫正常后逐漸恢復飲食，以少量流食開(kāi)始，禁肉類(lèi)和蛋白類(lèi)飲食。如進(jìn)食引起病情復發(fā)，說(shuō)明還得繼續禁食禁水。

　　(2)有效地止痛，并抑制胰腺分泌消化酶。阿托品0.5毫克，肌肉注射；鎮痛新30毫克肌肉注射；安痛定，苯巴比妥均可應用。重癥患者可用杜冷丁100毫克肌肉注射。0.25%普魯卡因生理鹽水500毫升靜滴。

　　(3)腹脹明顯的，給予下胃管胃腸減壓。

　　(4)當病人出現四肢濕冷，脈搏細弱，血壓下降等休克征象時(shí)，要設法保暖，抬高下肢，盡快送醫院搶救。

　　(5)出血壞死型胰腺炎可經(jīng)手術(shù)清除壞死胰腺組織或進(jìn)行腹腔灌洗，以減輕對組織的損傷。

(6)中藥清胰腸治療普通型胰腺炎效果好?？蛇x用。以免轉為慢性胰腺炎。

治療方法：根據臨床表現及分型，選擇恰當的治療方法。

　　1．非手術(shù)治療急性胰腺炎的初期，輕型胰腺炎及尚無(wú)感染者均應采用非手術(shù)治療。

　　(1)禁食、鼻胃管減壓：持續胃腸減壓，防止嘔吐和誤吸。給全胃腸動(dòng)力藥可減輕腹脹。

　　(2)補充體液，防治休克：全部病人均應經(jīng)靜脈補充液體、電解質(zhì)和熱量，以維持循環(huán)穩定和水電解質(zhì)平衡。預防出現低血壓，改善微循環(huán)，保證胰腺血流灌注對急性胰腺炎的治療有益。

　　(3)解痙止痛：診斷明確者．發(fā)病早期可對癥給予止痛藥(哌替啶)。但宜同時(shí)給解痙藥(山莨菪堿、阿托品)。禁用嗎啡，以免引起Oddi括約肌痙攣。

胰腺炎

(4)抑制胰腺外分泌及胰酶抑制劑：胃管減壓、H2受體阻滯劑{如西咪替丁)、抗膽堿能藥(如山莨菪堿、阿托品)、生長(cháng)抑素等，但后者價(jià)格昂貴，一般用于病情比較嚴重的病人。胰蛋白酶抑制劑如抑肽酶、加貝酯等具有—定的抑制胰蛋白酶的作用。

　　(5)營(yíng)養支持：早期禁食．主要靠完全腸外營(yíng)養(TPN)。當腹痛、壓痛和腸梗阻癥狀減輕后可恢復飲食。除高脂血癥病人外，可應用脂肪乳劑作為熱源。

　　(6)抗生素的應用：早期給予抗生素治療，在重癥胰腺炎合并胰腺或胰周壞死時(shí)，經(jīng)靜脈應用廣譜抗生素或選擇性經(jīng)腸道應用抗生素可預防因腸道菌群移位造成的細菌感染和真菌感染。

　　(7)中藥治療：在嘔吐基本控制的情況下．通過(guò)胃管注人中藥，注入后夾管2小時(shí)．常用如復方清胰湯加減：銀花、連翹、黃連、黃芩、厚樸、枳殼、木香、紅花、生大黃(后下)。也可單用生大黃15g胃管內灌注。每天2次。

　　(8)腹腔滲出液的處理：急性胰腺炎的腹腔滲出液含有多種有害物質(zhì)，可致低血壓、呼吸衰竭、肝衰竭和血管通透性的改變等。在重癥胰腺炎中，一般認為腹腔滲出液可自行吸收。如腹脹明顯，腹腔滲出液多者應作腹腔灌洗。

　　2．手術(shù)治療胰腺膿腫，胰腺假囊腫和胰腺壞死合并感染是急性胰腺炎嚴重威脅生命的并發(fā)癥。急性胰腺炎的手術(shù)治療指征包括：

　　①診斷不確定；

　　②繼發(fā)性的胰腺感染；

　　③合并膽道疾??；

　　④雖經(jīng)合理支持治療，而臨床癥狀繼續惡化。

　　(1)繼發(fā)性胰腺感染的手術(shù)治療：手術(shù)方式主要有兩種：

　　①剖腹清除壞死組織，放置多根多孔引流管，以便術(shù)后持續灌洗．然后將切口縫合。

　　②剖腹清除壞死組織、創(chuàng )口部分敞開(kāi)引流術(shù)。經(jīng)腹途徑容易顯露，尤其采用上腹橫切口更易術(shù)中顯露和操作。術(shù)中清除充滿(mǎn)組織碎屑的稠厚的膿汁及感染壞死組織，不作規則性胰腺切除術(shù)，避免用銳器解剖防止胰管損傷。胰周游離松動(dòng)并沖洗，區域引流要充分，放置多根引流管以備術(shù)后灌洗。創(chuàng )口部分敞開(kāi)引流，除引流充分外，尚便于術(shù)后多次清除繼續壞死的胰腺組織。水中可同時(shí)行胃造瘺、空腸造瘺(用于腸內營(yíng)養支持)及膽道引流術(shù)。偶有單發(fā)膿腫或感染性胰腺假囊腫可采用經(jīng)皮穿刺置管引流治療。

　　(2)膽源性胰腺炎的處理：在重癥膽源性胰腺炎．伴有壺腹部嵌頓結石，合并膽道梗阻或膽道感染者，應該急診手術(shù)或早期(72小時(shí)內)手術(shù)，解除膽道梗阻，取出結石，暢通引流，并根據病情需要選擇作膽囊切除術(shù)或小網(wǎng)膜腔胰腺區引流術(shù)。在有條件的情況下，可經(jīng)纖維十二指腸鏡Oddi括約肌切開(kāi)取石，其療效顯著(zhù)，并發(fā)癥少。如果病人無(wú)膽道梗阻或感染，應行非手術(shù)支持治療，待病情緩解后，于出院前作擇期膽道手術(shù)，以免出院后復發(fā)。部分病人可能在住院期間自行排石，勿需再手術(shù)。也可選擇在急性胰腺炎治愈后2～4周再入院作膽道手術(shù)。

慢性胰腺炎：　慢性胰腺炎是由于急性胰腺炎反復發(fā)作造成的一種胰腺慢性進(jìn)行性破壞的疾病。有的病例急性期不明顯，癥狀隱匿，發(fā)現時(shí)即屬慢性。臨床上常伴有膽道系統疾患，患者有上腹痛、脂性瀉，有時(shí)并發(fā)糖尿病。慢性酒精中毒時(shí)也常引起本病。

胰腺炎

病變

　　肉眼觀(guān)，胰腺呈結節狀，質(zhì)較硬。切面可見(jiàn)胰腺間質(zhì)纖維組織增生，胰管擴張，管內偶見(jiàn)有結石形成。有時(shí)可見(jiàn)胰腺實(shí)質(zhì)壞死，壞死組織液化后，被纖維組織包圍形成假囊腫。鏡下，可見(jiàn)胰腺小葉周?chē)拖倥蓍g纖維組織增生或廣泛纖維化，腺泡和胰腺組織萎縮、消失，間質(zhì)有淋巴細胞、漿細胞浸潤。

　診斷主要根據臨床表現，實(shí)驗室檢查和影像學(xué)發(fā)現。

　　1．實(shí)驗室檢查：(1)胰酶測定：血清淀粉酶測定是被最廣泛應用的診斷方法。血清淀粉酶增高在發(fā)病后24小時(shí)內可被測得，血清淀粉酶值明顯升高>500U／dl(正常值40～180U／dl，Somogyi法)，其后7天內逐漸降至正常。尿淀粉酶測定也為診斷本病的一項敏感指標。尿淀粉酶升高稍遲但持續時(shí)間比血清淀粉酶長(cháng)。尿淀粉酶明顯升高(正常值80-300U／dl，Somogyi法)具有診斷意義。淀粉酶的測值愈高，診斷的正確率也越高。但淀粉酶值的高低，與病變的輕重程度并不一定成正比。血清脂肪酶明顯升(正常值23－300U／L)是診斷急性胰腺炎較客觀(guān)的指標。血清淀粉酶的同工酶的稠，定提高了本病診斷的正確性。當血清淀粉酶升高但P-同工酶不高時(shí)可除外急性胰腺炎的診斷：(2)其他項目：包括白細胞增高，高血糖，肝功能異常，低血鈣、血氣分析及DIC指標異常等。診斷性穿刺偶爾用于診斷．穿刺液呈血性混濁。淀粉酶和脂肪酶升高有診斷意義，由于本方法的侵襲性和可能的并發(fā)癥，因此并不是理想的診斷方法。

　　2．放射影像學(xué)診斷：(1)胸部X線(xiàn)片：左肺下葉不張，左半膈肌升高，左側胸水等反映膈肌周?chē)案鼓ず蟮难装Y。支持急性胰腺炎的診斷但缺乏特異性．是輔助性診斷指標。(2)腹部平片：可見(jiàn)十二指腸充氣，表示近段空腸麻痹擴張。還可見(jiàn)結腸中斷征，表示橫結腸麻痹擴張，脾曲結腸和遠段結腸內無(wú)氣體影?；蚩梢?jiàn)到膽結石影和胰管結石影，及腰大肌影消失等。是急性胰腺炎的輔助診斷方法。(3)腹部B超：可幫助診斷。B超掃描能發(fā)現胰腺水腫和胰周液體的積聚。還可探查膽囊結石，膽管結石。但受局部充氣腸袢的遮蓋．限制了其應用。(4)增強CT掃描：是近年來(lái)被廣泛接受的敏感的確診急性胰腺炎的方法。胰腺的改變包括彌漫性或局灶性胰腺增大。水腫，壞死液化，胰腺周?chē)M織變模糊，增厚。并可見(jiàn)積液。還可發(fā)現急性胰腺炎的并發(fā)病，如胰腺膿腫，假囊腫或壞死等，增強CT掃描壞死區呈低密度(11．1mnol／L)，血鈣降低(<1．87mmol／L)，血尿素氮或肌酐增高，酸中毒；Pa02下降<8kPa(<60mmHg)，應考慮ARDS；甚至出現DIC、急性腎衰竭等。死亡率較高。

　　3、其他評定標準針對重癥急性胰腺炎國際上還有許多其他的評定標準。如急性生理學(xué)和慢性健康評分標準APACHEn(對病情及預后估計很有幫助，但是較為繁瑣。急性胰腺炎的局部并發(fā)癥包括胰腺壞死、急性胰腺假囊腫和胰腺膿腫。胰腺壞死指胰腺實(shí)質(zhì)的彌漫性或局灶性壞死，伴胰周脂肪壞死。根據有無(wú)感染又將胰腺壞死分為感染性胰腺壞死和無(wú)菌性胰腺壞死。CT是診斷胰腺壞死的最佳方法。胰腺膿腫指急性胰腺炎胰腺周?chē)陌苑e膿，由胰腺組織壞死液化繼發(fā)感染形成膿腫，膿液培養有細菌或真菌生長(cháng)。急性胰腺假囊腫胰腺周?chē)后w積聚未被吸收．被纖維組織包裹形成假囊腫。

急性胰腺炎輔助檢查

　　1.白細胞計數一般為10～20×10/L之間，如感染嚴重則計數偏高，并出現明顯核左移。部分病人尿糖增高，嚴重者尿中有蛋白、紅細胞及管型。

　　2.血、尿淀粉酶測定，具有重要的診斷意義。

　　正常值：血清：8～64溫氏（Winslow)單位，或40～180蘇氏（Somogyi)單位；尿：4～32溫氏單位。

　　急性胰腺炎病人胰淀粉酶溢出胰腺外，迅速吸收入血，由尿排出，故血尿淀粉酶大為增加，是診斷本病的重要的化驗檢查。血清淀粉酶在發(fā)病后1～2小時(shí)即開(kāi)始增高，8～12小時(shí)標本最有價(jià)值，至24小時(shí)達最高峰，為500～3000Somogyi氏單位，并持續24～72小時(shí)，2～5日逐漸降至正常，而尿淀粉酶在發(fā)病后12～24小時(shí)開(kāi)始增高，48小時(shí)達高峰，維持5～7天，下降緩慢。

　　淀粉酶值在嚴重壞死型者，因腺泡嚴重破壞，淀粉酶生成很少，故其值并無(wú)增高表現。如淀粉酶值降后復升，提示病情有反復，如持續增高可能有并發(fā)癥發(fā)生。有時(shí)腹膜炎，膽道疾病，潰瘍穿孔、絞窄性腸梗阻、胃大部切除術(shù)后輸入袢梗阻等，淀粉酶值可有不同程度的增高，但一般多低于500蘇氏單位。因此，當測定值>256溫氏單位或>500蘇氏單位，對急性胰腺炎的診斷才有意義。

　　3 ．血清脂肪酶測定

　　其值增高的原因同2，發(fā)病后24小時(shí)開(kāi)始升高，可持續5～10天超過(guò)1 Cherry-Crandall單位或Comfort法1.5單位有診斷價(jià)值。因其下降遲，對較晚就診者測定其值有助診斷。

　　4.血清鈣測定

　　正常值不低于2.12mmol/L(8.5mg/dl)。在發(fā)病后兩天血鈣開(kāi)始下降,以第4～5天后為顯著(zhù),重型者可降至1.75mmol/L(7mg/dl)以下,提示病情嚴重,預后不良。

　　5.血清正鐵蛋白(Methemalbumin、MHA）測定

　　MHA來(lái)自血性胰液內紅細胞破壞釋放的血紅素，在脂肪酶和彈性蛋白酶作用下，轉化為正鐵血紅素，被吸收入血液中與白蛋白結合，形成正鐵血紅蛋白。重癥患者常于起病后12小時(shí)出現MHA，在重型急性胰腺炎患者中為陽(yáng)性，水腫型為陰性。

　　6 X線(xiàn)檢查

　　腹部可見(jiàn)局限或廣泛性腸麻痹（無(wú)張力性小腸擴張充氣、左側橫結腸擴大積氣）。小網(wǎng)膜囊內積液積氣。胰腺周?chē)锈}化影。還可見(jiàn)膈肌抬高，胸腔積液，偶見(jiàn)盤(pán)狀肺不張，出現ARDS時(shí)肺野呈“毛玻璃狀”。

　　7 B超與CT

均能顯示胰腺腫大輪廓，滲液的多少與分布，對假性胰腺囊腫、膿腫也可被顯示。

非手術(shù)治療

　?。?/span>1）、病因治療：治療膽源性疾病，戒酒；

　?。?/span>2）、飲食療法：少食多餐、高蛋白、高維生素、低脂飲食；

　?。?/span>3）、補充胰酶；

　?。?/span>4）、控制糖尿??；

　?。?/span>5）、營(yíng)養支持。

手術(shù)治療

　　目的主要在于減輕疼痛，延緩疾病發(fā)展，不能根治。

　?。?/span>1）、糾正原發(fā)??；

　?。?/span>2）、胰管引流術(shù)；

　?。?/span>3）、胰腺切除術(shù)。