西格列汀在中國上市，大家的看法如何？西格列?。和黄芓2DM治療困境的新希望編者按 2009年9月4日，中華醫學(xué)會(huì )第八次全國內分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì )議在南京召開(kāi)，會(huì )議期間內分泌學(xué)會(huì )舉辦了一場(chǎng)專(zhuān)題研討會(huì )，特邀數十位國內外內分泌學(xué)專(zhuān)家就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的臨床應用前景和治療特性進(jìn)行了深入討論，并取得了諸多有建設性的共識。在此謹選取會(huì )議部分精彩內容與讀者共享。 DPP-4抑制劑：引領(lǐng)T2DM治療走出困境的新選擇 來(lái)自美國西奈山醫學(xué)中心的著(zhù)名內分泌學(xué)家扎卡瑞?布魯姆戈登（Zachary Bloomgarden）教授首先在會(huì )上介紹了DPP-4抑制劑為2型糖尿?。═2DM）治療帶來(lái)重大變革的潛力。他首先指出當前T2DM治療領(lǐng)域存在的兩大困境：其一是隨著(zhù)T2DM疾病的進(jìn)展，降糖治療的強度不斷加大，低血糖事件成為影響安全性的重大問(wèn)題，ACCORD研究中強化降糖組嚴重低血糖事件風(fēng)險和死亡率顯著(zhù)增高的教訓已為我們敲響了警鐘；其二是尚無(wú)有效手段保護胰島β細胞功能并延緩T2DM疾病進(jìn)展，UKPDS研究中血糖控制良好的患者在治療6年后已有超過(guò)半數需要注射胰島素，10年后大多數患者已無(wú)法實(shí)現血糖達標。上述兩大困境的存在已成為阻礙T2DM治療取得突破的瓶頸。 在現行的T2DM治療路線(xiàn)圖中，患者一經(jīng)診斷即應接受二甲雙胍治療，如血糖控制不達標，可選擇加用磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）或胰島素等。然而現有各類(lèi)降糖藥物均有不同程度的不良反應，例如磺脲類(lèi)和胰島素可增加體重并增加低血糖風(fēng)險，二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑有消化道不良反應，二甲雙胍用于腎功能不全者可能引起乳酸中毒，TZD類(lèi)可引起水腫、體重增加并增加心衰和骨折風(fēng)險。在制定降糖方案時(shí)，應當權衡降糖獲益與上述不良反應風(fēng)險。 腸促胰島激素降糖作用的發(fā)現為T(mén)2DM治療帶來(lái)了全新的契機。在進(jìn)食葡萄糖后，人體小腸內分泌細胞會(huì )產(chǎn)生一類(lèi)促進(jìn)胰島素釋放的多肽激素，此類(lèi)物質(zhì)的胰島素促泌作用僅在較高的葡萄糖水平發(fā)揮，還具有保護β細胞功能并抑制其凋亡的潛力，因此能提高體內腸促胰島激素水平的藥物很可能具有基本不引起低血糖并延緩T2DM進(jìn)展的作用。腸促胰島激素在體內可被DPP-4快速降解，DPP-4抑制劑通過(guò)抑制腸促胰島激素的降解而提高其水平，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用（圖1），成為近年異軍突起的一類(lèi)新型降糖藥。西格列汀作為第一種被批準用于治療T2DM的DPP-4抑制劑，其療效已在多項臨床研究中得到了驗證，有望成為突破T2DM治療困境的新選擇。 圖1 腸促胰島激素（GLP-1和GIP）在血糖控制中的作用機制 圖2 二甲雙胍基礎上聯(lián)用格列吡嗪和西格列汀的降糖療效與安全性對比 系統認識西格列汀的治療特性 與會(huì )專(zhuān)家回顧了有關(guān)西格列汀的部分重要文獻，并對西格列汀藥理作用、臨床療效與安全性基本達成以下共識： 1. 西格列汀的降糖療效：?jiǎn)嗡帉μ腔t蛋白（HbA1c）的降幅可達0.6%～0.9%。在亞洲多國進(jìn)行的臨床研究證實(shí)，該藥單藥可在亞洲患者中實(shí)現1%的HbA1c降幅，對空腹血糖和餐后血糖的降幅分別可達1.0～1.9 mmol/L和3.0～3.5 mmol/L。與加用磺脲類(lèi)藥物相比，在二甲雙胍基礎上加用西格列汀至少可以獲得相同的降糖幅（圖2）。西格列汀對磺脲類(lèi)失效的患者仍有顯著(zhù)的降糖作用。 2. 西格列汀特點(diǎn)和優(yōu)勢 降糖幅度：一項頭對頭研究中，西格列汀與格列吡嗪降低HbA1c效果接近； 低血糖風(fēng)險：呈葡萄糖依賴(lài)性發(fā)揮降糖作用，基本沒(méi)有引起低血糖的風(fēng)險； 對體重的影響：西格列汀不增加體重； 用于腎功能不全患者：沒(méi)有引起乳酸中毒的風(fēng)險； 用藥簡(jiǎn)便性：無(wú)需三餐前服用，每日一次口服即可有效控制血糖； 3. 西格列汀對腸促胰島激素的作用：胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是多種腸促胰島激素中發(fā)揮胰島素促泌作用的主要物質(zhì)，西格列汀100 mg口服后可使餐后GLP-1水平增加1～2倍以上，服藥后次晨的GLP-1水平升高仍較明顯，提示西格列汀不僅升高餐后GLP-1濃度，還增加GLP-1的基礎水平。西格列汀在中國上市，大家的看法如何？西格列?。和黄芓2DM治療困境的新希望編者按 2009年9月4日，中華醫學(xué)會(huì )第八次全國內分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì )議在南京召開(kāi)，會(huì )議期間內分泌學(xué)會(huì )舉辦了一場(chǎng)專(zhuān)題研討會(huì )，特邀數十位國內外內分泌學(xué)專(zhuān)家就二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑的臨床應用前景和治療特性進(jìn)行了深入討論，并取得了諸多有建設性的共識。在此謹選取會(huì )議部分精彩內容與讀者共享。 DPP-4抑制劑：引領(lǐng)T2DM治療走出困境的新選擇 來(lái)自美國西奈山醫學(xué)中心的著(zhù)名內分泌學(xué)家扎卡瑞?布魯姆戈登（Zachary Bloomgarden）教授首先在會(huì )上介紹了DPP-4抑制劑為2型糖尿?。═2DM）治療帶來(lái)重大變革的潛力。他首先指出當前T2DM治療領(lǐng)域存在的兩大困境：其一是隨著(zhù)T2DM疾病的進(jìn)展，降糖治療的強度不斷加大，低血糖事件成為影響安全性的重大問(wèn)題，ACCORD研究中強化降糖組嚴重低血糖事件風(fēng)險和死亡率顯著(zhù)增高的教訓已為我們敲響了警鐘；其二是尚無(wú)有效手段保護胰島β細胞功能并延緩T2DM疾病進(jìn)展，UKPDS研究中血糖控制良好的患者在治療6年后已有超過(guò)半數需要注射胰島素，10年后大多數患者已無(wú)法實(shí)現血糖達標。上述兩大困境的存在已成為阻礙T2DM治療取得突破的瓶頸。 在現行的T2DM治療路線(xiàn)圖中，患者一經(jīng)診斷即應接受二甲雙胍治療，如血糖控制不達標，可選擇加用磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)（TZD）或胰島素等。然而現有各類(lèi)降糖藥物均有不同程度的不良反應，例如磺脲類(lèi)和胰島素可增加體重并增加低血糖風(fēng)險，二甲雙胍和α-糖苷酶抑制劑有消化道不良反應，二甲雙胍用于腎功能不全者可能引起乳酸中毒，TZD類(lèi)可引起水腫、體重增加并增加心衰和骨折風(fēng)險。在制定降糖方案時(shí)，應當權衡降糖獲益與上述不良反應風(fēng)險。 腸促胰島激素降糖作用的發(fā)現為T(mén)2DM治療帶來(lái)了全新的契機。在進(jìn)食葡萄糖后，人體小腸內分泌細胞會(huì )產(chǎn)生一類(lèi)促進(jìn)胰島素釋放的多肽激素，此類(lèi)物質(zhì)的胰島素促泌作用僅在較高的葡萄糖水平發(fā)揮，還具有保護β細胞功能并抑制其凋亡的潛力，因此能提高體內腸促胰島激素水平的藥物很可能具有基本不引起低血糖并延緩T2DM進(jìn)展的作用。腸促胰島激素在體內可被DPP-4快速降解，DPP-4抑制劑通過(guò)抑制腸促胰島激素的降解而提高其水平，進(jìn)而發(fā)揮降糖作用（圖1），成為近年異軍突起的一類(lèi)新型降糖藥。西格列汀作為第一種被批準用于治療T2DM的DPP-4抑制劑，其療效已在多項臨床研究中得到了驗證，有望成為突破T2DM治療困境的新選擇。 圖1 腸促胰島激素（GLP-1和GIP）在血糖控制中的作用機制 圖2 二甲雙胍基礎上聯(lián)用格列吡嗪和西格列汀的降糖療效與安全性對比 系統認識西格列汀的治療特性 與會(huì )專(zhuān)家回顧了有關(guān)西格列汀的部分重要文獻，并對西格列汀藥理作用、臨床療效與安全性基本達成以下共識： 1. 西格列汀的降糖療效：?jiǎn)嗡帉μ腔t蛋白（HbA1c）的降幅可達0.6%～0.9%。在亞洲多國進(jìn)行的臨床研究證實(shí)，該藥單藥可在亞洲患者中實(shí)現1%的HbA1c降幅，對空腹血糖和餐后血糖的降幅分別可達1.0～1.9 mmol/L和3.0～3.5 mmol/L。與加用磺脲類(lèi)藥物相比，在二甲雙胍基礎上加用西格列汀至少可以獲得相同的降糖幅（圖2）。西格列汀對磺脲類(lèi)失效的患者仍有顯著(zhù)的降糖作用。 2. 西格列汀特點(diǎn)和優(yōu)勢 降糖幅度：一項頭對頭研究中，西格列汀與格列吡嗪降低HbA1c效果接近； 低血糖風(fēng)險：呈葡萄糖依賴(lài)性發(fā)揮降糖作用，基本沒(méi)有引起低血糖的風(fēng)險； 對體重的影響：西格列汀不增加體重； 用于腎功能不全患者：沒(méi)有引起乳酸中毒的風(fēng)險； 用藥簡(jiǎn)便性：無(wú)需三餐前服用，每日一次口服即可有效控制血糖； 3. 西格列汀對腸促胰島激素的作用：胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是多種腸促胰島激素中發(fā)揮胰島素促泌作用的主要物質(zhì)，西格列汀100 mg口服后可使餐后GLP-1水平增加1～2倍以上，服藥后次晨的GLP-1水平升高仍較明顯，提示西格列汀不僅升高餐后GLP-1濃度，還增加GLP-1的基礎水平。 4. 對胰島β細胞的作用：臨床前研究顯示，GLP-1可抑制β細胞凋亡，促進(jìn)β細胞新生，增加動(dòng)物的β細胞數量；在臨床研究中，T2DM患者持續口服西格列汀較磺脲類(lèi)可顯著(zhù)改善穩態(tài)模型評估（HOMA-β）指標。 5. 西格列汀適用的患者類(lèi)型：初次診斷的T2DM患者以生活方式干預無(wú)法達標者，可考慮應用西格列汀單藥治療。在現有臨床研究證據支持下，美國除批準西格列汀單藥治療外，還批準該藥用于以下T2DM患者：二甲雙胍或磺脲類(lèi)控制不達標的患者可考慮聯(lián)用西格列汀，二甲雙胍聯(lián)合磺脲類(lèi)仍不達標的患者可考慮加用西格列汀作為第三種口服藥。應用胰島素的患者加用西格列汀的適應證已報送FDA審批。 6. 西格列汀在人體的半衰期約為12.4小時(shí)，100 mg口服后24小時(shí)內可持續抑制80%以上的DPP-4活性，因此每日口服一次即可有效發(fā)揮降糖作用。該藥的藥代動(dòng)力學(xué)特征基本不受進(jìn)食影響，79%以上以原形經(jīng)尿液排出。為獲得與腎功能正常者服用100 mg/d相同的血藥濃度，中、重度腎功能不全（包括終末期腎?。┗颊邞謩e將劑量減至50 mg/d和25 mg/d，輕度腎功能不全、輕至中度肝功能不全的患者無(wú)需調整劑量。 7. 西格列汀對各類(lèi)細胞色素P450（CYP）藥物代謝酶系、藥物轉運蛋白系統無(wú)明顯激動(dòng)或抑制作用，因此基本不會(huì )與依賴(lài)這些系統代謝或轉運的藥物發(fā)生相互作用。已有研究分別顯示西格列汀對二甲雙胍、羅格列酮、格列本脲、辛伐他汀、華法林、環(huán)孢素、口服避孕藥、降壓藥、抗抑郁藥、鎮痛藥等多種常用藥物的藥代動(dòng)力學(xué)基本無(wú)影響。 8. 西格列汀的長(cháng)期安全性尚待大規模前瞻性臨床研究驗證，但根據迄今近6000人-年的臨床研究和超過(guò)80萬(wàn)例患者的臨床應用驗證，并未發(fā)現該藥有任何值得注意的長(cháng)期安全性問(wèn)題。
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