青蒿素與瘧疾日期：2011-09-20 作者：張田勘 來(lái)源：文匯報 |
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瘧疾在熱帶和亞熱帶地區是常見(jiàn)病，中國就是一個(gè)飽受瘧疾侵擾的國家。人患瘧疾后會(huì )產(chǎn)生周期性高燒和寒戰的癥狀，所以也俗稱(chēng)為打擺子。中國古人把瘧疾被稱(chēng)為“煙瘴”，認為是飄浮的霧氣導致人們中毒。 1880年，在阿爾及利亞工作的法國醫生夏爾·拉韋朗在瘧疾病人體內發(fā)現了一種單細胞寄生蟲(chóng)，并確定它是導致瘧疾的直接原因，這種致病原便是瘧原蟲(chóng)。為此，拉韋朗獲得了1907年的諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。1897年，英國醫生羅納德·羅斯證明瘧疾是由蚊子傳播給人的，為此，他獲得1902年諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎。這兩項發(fā)現已經(jīng)奠定了人類(lèi)抗擊瘧疾的基礎。 瘧疾傳播兩大宿主 瘧原蟲(chóng)是跨宿主成長(cháng)的病原蟲(chóng)。它在脊椎動(dòng)物體內進(jìn)行無(wú)性繁殖，再到蚊子體內發(fā)育到性成熟階段，進(jìn)行有性生殖。迄今人們發(fā)現了4種瘧原蟲(chóng)，其中最常見(jiàn)最有代表性的是惡性瘧原蟲(chóng)（Plasmodium vivax和P.falciparum）。瘧疾由稱(chēng)為按蚊的雌蚊傳播，公蚊以植物汁液為生，與瘧疾沒(méi)有關(guān)系。 人被按蚊的雌蚊叮咬之后5到10分鐘，瘧原蟲(chóng)孢子就會(huì )到達人體肝臟，既可躲過(guò)人體免疫系統的攻擊，又可利用肝細胞的營(yíng)養來(lái)大量分裂繁殖。約一星期之后，瘧原蟲(chóng)孢子脹破肝細胞逸出，把數以百萬(wàn)計的新孢子釋放入血液。它們以血紅蛋白為食，繼續繁殖，大概兩天后破壞紅細胞，產(chǎn)生更多的孢子入侵其他紅細胞。如此往復，不久患者2/3的紅細胞被瘧原蟲(chóng)占領(lǐng)。而瘧原蟲(chóng)在血液里的這種周期性的繁殖過(guò)程便導致病人反復地發(fā)高燒、打寒戰。 此外，一些孢子在紅細胞里發(fā)育成大小不同的雌雄細胞，蚊子叮咬患者時(shí)，雌雄細胞就進(jìn)入蚊子體內，在蚊子的消化道里生存，發(fā)育成熟、彼此結合，進(jìn)行有性繁殖。兩個(gè)星期之后，新產(chǎn)生的孢子進(jìn)入蚊子的唾液腺，在蚊子叮咬其他人時(shí)，把瘧原蟲(chóng)孢子傳播給他人。這就形成了瘧疾傳播的傳染鏈。人和蚊子是瘧原蟲(chóng)在生命不同階段兩個(gè)必不可少的宿主（見(jiàn)右圖）。 受到美洲部落金雞納樹(shù)皮可以治療瘧疾的啟發(fā)，1826年法國藥師佩雷蒂爾和卡文頓從金雞納樹(shù)皮中提取出了治療瘧疾的藥物——奎寧，這是人類(lèi)的第一個(gè)治療瘧疾的西藥，由于瘧原蟲(chóng)對奎寧產(chǎn)生了抗藥性，后來(lái)又產(chǎn)生了另一些新藥，如氯喹和乙胺嘧啶等藥物。 青蒿素的抗瘧原理 今年9月12日，2011年度拉斯克獎的獲獎名單揭曉，中國中醫研究院的屠呦呦獲得臨床醫學(xué)獎，獲獎理由是“因為發(fā)現青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數百萬(wàn)人的生命。”這也是至今為止，中國生物醫學(xué)界獲得的世界級最高大獎。 在青蒿素之前已經(jīng)有奎寧、氯喹和乙胺嘧啶等藥物，它們的抗瘧作用各有特點(diǎn)?？鼘帉Ω鞣N瘧原蟲(chóng)的紅細胞內期滋養體有殺滅作用，因而能控制臨床癥狀。氯喹的作用原理比較復雜。臨床藥理學(xué)研究發(fā)現，應用氯喹后，瘧原蟲(chóng)溶酶體內藥物的含量高出宿主溶酶體千倍以上，由此認為瘧原蟲(chóng)有濃集氯喹的特異機制。而且，氯喹可插入瘧原蟲(chóng)DNA雙螺旋鏈之間，影響其DNA復制和RNA轉錄，并使RNA斷裂，從而抑制瘧原蟲(chóng)的分裂繁殖。此外，氯喹為弱堿性藥物，大量進(jìn)入瘧原蟲(chóng)體內，可使其細胞液的PH值增大，形成對蛋白質(zhì)分解酶不利的環(huán)境，使瘧原蟲(chóng)分解和利用血紅蛋白的能力降低，導致必需氨基酸缺乏，從而干擾瘧原蟲(chóng)的繁殖。 然而，青蒿素的抗瘧原理與之前的抗瘧藥有明顯不同。盡管現在對青蒿素的作用原理還不是完全了解，但已有的一些研究能初步明了青蒿素的抗瘧作用。 青蒿素的特點(diǎn)在于快速抑制原蟲(chóng)成熟。體外實(shí)驗表明，青蒿素可明顯抑制惡性瘧原蟲(chóng)無(wú)性體的生長(cháng),有直接殺傷作用。而且，青蒿素的作用相當于氯喹的1.13～1.16倍。對源自青蒿素的一些藥物進(jìn)行研究發(fā)現，在青蒿素、蒿甲醚及青蒿酯鈉的抗瘧效應中，青蒿酯鈉效果最好,為氯喹的16倍,為青蒿素的14.3倍,青蒿素和蒿甲醚的抗瘧效果與氯喹相近。 青蒿素主要作用于瘧原蟲(chóng)的膜系結構。它首先作用于瘧原蟲(chóng)的食物泡、表膜、線(xiàn)粒體，然后是核膜、內質(zhì)網(wǎng)、核內染色物質(zhì)等。由于能干擾瘧原蟲(chóng)表膜和線(xiàn)粒體的功能，就能阻止瘧原蟲(chóng)的消化酶分解宿主的血紅蛋白成為氨基酸，后者也就是瘧原蟲(chóng)的食糧。瘧原蟲(chóng)無(wú)法得到食糧，很快就產(chǎn)生氨基酸饑餓，迅速形成自噬泡，并不斷排出蟲(chóng)體外，使瘧原蟲(chóng)損失大量胞漿。結果導致蟲(chóng)體瓦解并死亡。 綜合防治效果最好 盡管青蒿素有強大的抗瘧功能，但也有其局限性。例如，青蒿素對瘧原蟲(chóng)紅細胞內期有殺滅作用,但對紅細胞外期和紅細胞前期無(wú)效。青蒿素亦可誘發(fā)瘧原蟲(chóng)的抗藥性，但比氯喹慢得多。 瘧原蟲(chóng)對氯喹耐藥性的發(fā)生，可能與其從體內排出藥物增多和代謝加速有關(guān)。而耐乙胺嘧啶的瘧原蟲(chóng)的二氫葉酸還原酶大量增加，使乙胺嘧啶對瘧原蟲(chóng)的抑制作用明顯減弱。鑒于瘧原蟲(chóng)對這些藥物產(chǎn)生了耐藥性，世界衛生組織建議各國臨床一般采用聯(lián)合用藥療法(ACT)，如奎寧+青蒿素，或者用青蒿素復方藥。 盡管目前全球各地使用青蒿素為基礎用以治療瘧疾的聯(lián)合療法療效仍能達到90%以上，但世界衛生組織已確認，近幾年在柬埔寨及泰國邊境地區已出現了瘧原蟲(chóng)的青蒿素耐藥性，因此提出各國必須對剛剛出現的青蒿素耐藥性現象迅速采取遏制行動(dòng)。2011年1月12日，世界衛生組織在日內瓦發(fā)出一份題為《遏制青蒿素耐藥性全球計劃》的行動(dòng)綱領(lǐng)，希望各國采取五項行動(dòng)。 一是，遏制耐藥瘧原蟲(chóng)的傳播；二是加強對青蒿素耐藥性的監督和監測。三是規范采取以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法在臨床實(shí)踐中的實(shí)施辦法。四是加強對青蒿素耐藥性的相關(guān)研究。全球行動(dòng)計劃特別指出，目前特別需要集中資金用于對青蒿素耐藥性的相關(guān)研究，以期開(kāi)發(fā)研究出對耐藥瘧原蟲(chóng)更加快速有效的檢測技術(shù)，并研究開(kāi)發(fā)出可最終取代青蒿素為基礎的聯(lián)合療法的新型抗瘧藥物。五是調動(dòng)資源與激勵行動(dòng)。 實(shí)際上，世界衛生組織一直重視抗擊瘧疾的預防和綜合防治方式。該組織的統計表明，全球抗擊瘧疾的行動(dòng)在2000-2010年期間拯救了73萬(wàn)多人的生命，其中近3/4是自2006年以來(lái)取得的成果。因為，最近5年間，DDT室內滯留噴灑、藥浸蚊帳（以殺蟲(chóng)劑如溴氰菊酯來(lái)浸泡蚊帳）和以青蒿素為基礎的聯(lián)合療法得到日益廣泛使用。 比起治療來(lái)，預防更為經(jīng)濟和有效。室內殘留噴灑DDT是目前對付瘧疾的最有效工具之一，每家只要噴灑5美元的藥就足夠了。而長(cháng)效殺蟲(chóng)蚊帳每頂也只需5美元，并且在5年之內不需要重新浸藥。瘧疾對窮人的影響最大，80%的瘧疾都發(fā)生在非洲撒哈拉沙漠以南的世界上最貧困的20%人口中，使用殺蟲(chóng)蚊帳和DDT室內殘留噴灑對這些窮人是最有效的預防瘧疾手段。因此，藥物治療，包括青蒿素的應用只是與多項預防方式結合的一種用藥方式。如果不采用室內殘留噴灑DDT和使用長(cháng)效殺蟲(chóng)蚊帳等預防措施，青蒿素等藥物再強大有效，也不可能抵御瘧疾。 （張田勘 編譯） |
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