肺癌是當今世界最主要的惡性腫瘤，且有80%的肺癌患者在確診時(shí)已屬晚期，失去了外科手術(shù)治療的機會(huì )，化學(xué)治療與放射治療盡管能提高緩解率與生存期，但仍不理想，晚期非小細胞肺癌患者化療的1年生存率僅為40%，而且由于化、放療的不良反應嚴重的影響患者的生活質(zhì)量，急需開(kāi)發(fā)新的治療藥物。近年來(lái)，隨著(zhù)分子生物學(xué)及相應技術(shù)的發(fā)展，對肺癌的發(fā)生、發(fā)展與轉移的各個(gè)環(huán)節有了進(jìn)一步的認識，生物治療尤其靶向治療已成了醫學(xué)界研究的熱點(diǎn)，它有別于手術(shù)、化療或放療，除了提高機體對肺癌的抗病能力外，并能針對肺癌發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的不同環(huán)節進(jìn)行治療，且藥物的毒副反應亦較小，有利于提高患者的生存質(zhì)量。本文就肺癌的生物治療的一些進(jìn)展作一綜述。

　　1  血管生成抑制劑

　　當癌腫增至1～2mm3時(shí)，必須賴(lài)以新生血管維持血液與氧氣的供應，血管生成抑制劑能阻止新生血管的形成，從而阻止肺癌的發(fā)展與轉移，目前已有30多種。

　　1.1  基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑  MMP能降解細胞外基質(zhì)與血管基底膜，在腫瘤血管生成、轉移中起關(guān)鍵作用，尋找MMP抑制劑已成為抗腫瘤很有發(fā)展前景可一類(lèi)藥物。其中新伐司他（neovastate），是從鯊魚(yú)軟骨中提取的天然MMP抑制劑，并有抗血管內皮細胞生長(cháng)因子受體（VEGFR）的作用，為一多功能抗腫瘤血管生成藥。馬立馬司他（marimastat、BB2516）已完成了Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗。Bay12-9566，正在治療肺癌的臨床試驗。此外AG3340正在單藥或與紫杉醇/卡鉑聯(lián)合用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床試驗。BMS-275291是一種新的廣譜的MMP抑制劑，在治療NSCLC時(shí)，與紫杉醇/卡鉑合用進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗。

　　1.2  腫瘤血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）抑制劑  VEGF是目前誘導腫瘤血管形成作用最強、最有特異性的生長(cháng)因子，因此VEGF/VEGFR信號傳導通路是最有前途的靶點(diǎn)。貝伐珠單抗(bevacizumab)又稱(chēng)阿瓦斯丁(Ava-Stin)，是一種基因工程單克隆抗體藥物，主要抑制VEGFR作用，已在美國上市。Su5416是一種有效VEGFR抑制劑，臨床證實(shí)對肝癌、NSCLC有效。干擾素γ是第一個(gè)用于臨床的血管生成抑制劑，主要通過(guò)抑制堿性成纖維細胞生成因子（bFGF）。本類(lèi)藥物還有Su6668、ED6474、angiozyme等，均處在臨床試驗階段。

　　1.3  直接作用腫瘤血管藥物  Vitaxin，是整合蛋白αvB3人源化單克隆抗體，靶向新生血管，抑制腫瘤生長(cháng)與轉移。內皮抑素（endostatin）是血管生成抑制因子，特異性抑制內皮細胞增生。臨床試驗顯示對肺癌、乳腺癌有很好的療效。TNP-470是煙曲霉素衍生物，有強力抑制內皮細胞的生長(cháng)，體內試驗證實(shí)有抑制bFGF誘導血管生成，有明顯抗腫瘤活性，與吉西他賓合用能提高生存期。

　　1.4  非特異性作用腫瘤血管的藥物  本類(lèi)藥物經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗證明有抗血管生成活性，但確切機制不明。沙利度胺（Thailidomid）又稱(chēng)反應停，是20世紀50年代上市的一種鎮靜劑，但很快因致畸而停用。近年發(fā)現有抗血管生成活性，與卡鉑/紫杉醇治療晚期NSCLC已在Ⅲ期臨床試驗中。羧基氨基咪唑（CA1）是鈣拮抗劑，有抑制bFGF的促血管生成作用并能抑制腫瘤的轉移。本類(lèi)藥物還有白介素12、舒拉明鈉（Suramin Sodium）、角鯊胺等。

　　1.5  細胞毒化療藥物  目前已證實(shí)有血管生成抑制作用的藥物有：長(cháng)春新堿、6mp、環(huán)磷酰胺、紫杉醇、喜樹(shù)堿、抗代謝類(lèi)化療藥物。

　　2  表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）抑制劑

　　EFGR也是目前研究最多的靶點(diǎn)。文獻報道43%～89%的肺癌患者存在EFGR過(guò)度表達，且提示腫瘤發(fā)展快，預后差。目前EGFR抑制劑主要有酪氨酸激酶抑制劑與人工合成的單克隆抗體。

　　2.1  酪氨酸酶抑制劑（TKI）  吉非替尼（Gefitinib），又稱(chēng)易瑞沙（Iressa），是一種喹唑啉衍生物。主要作用于EGFR-TK跨膜受體細胞內的抑制劑，除TKI作用外，并能抑制腫瘤增生、浸潤與轉移。我國已于今年初上市，臨床研究證實(shí)：口服250mg/d，對化療失敗的NSCLC的緩解率超過(guò)40%，對個(gè)別體質(zhì)差、年老者或有轉移灶者，均有較好的療效，且能提高生活質(zhì)量，尤其對女性腺癌或肺泡細胞癌，85%患者癥狀緩解在10天之內。曾有1例晚期肺腺癌患者，化療后發(fā)生腦轉移，大量胸腔積液，入院后給予吸氧及每日口服易瑞沙250mg，1周后，腫塊明顯減小，呼吸困難改善，1個(gè)月后不需吸氧，且恢復全天工作。不良反應主要有皮疹及腹瀉。多個(gè)報告指出，與順鉑等化療藥物合用，不能提高肺癌的療效，因此主張易瑞沙可用于化療失敗的NSCLC患者。

　　厄洛替尼（erlotinib、Tarcva），是一種與吉非替尼類(lèi)似的小分子TK抑制劑，已完成了對NSCLC的Ⅲ期臨床試驗，尤其對不吸煙的腺癌或肺泡細胞癌患者較敏感，而且能延長(cháng)NSCLC的復發(fā)患者的生存期，目前主要用于晚期NSCLC的治療。

　　2.2  人工合成的單克隆抗體  群司珠單抗（Trastuzumab），又稱(chēng)何塞停（Herceptin），是一種跨膜的人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）的拮抗劑，在NSCLC的HER2的表達率為30%-66%，何塞停對HER2蛋白有高度親和力，能部分對抗HER2過(guò)度表達的作用，臨床研究結果表明對晚期NSCLC患者單劑有效，且與順鉑、諾維本、泰素聯(lián)合應用有協(xié)同作用。有效率21%～40%。尤其對HER2濃度高的療效更好。

　　西妥昔單抗（Cetuximab），是一種作用于EGFR胞外結合區的單克隆抗體，通過(guò)抑制TK的活化，抑制腫瘤細胞生長(cháng)，且對放療有增效作用，西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物對初治的轉移性NSCLC患者的緩解率為29%～53%。對難治性或復發(fā)性的NSCLC患者聯(lián)合多西他賽（docetaxel）緩解率為28%，高于多西他賽單藥的療效。曾有報告，西妥昔單抗聯(lián)合與氟胞嘧啶為主的化療藥物治療轉移性腫瘤的緩解率可高達81%。

　　3  生物反應調節劑

　　本類(lèi)藥物是利用免疫或非免疫方法或制劑是最早用于惡性腫瘤的治療，包括自動(dòng)免疫與被動(dòng)免疫因子，除提高腫瘤患者的抗病能力及抑制腫瘤的增殖外，且可降低化療的不良反應。

　　3.1  干擾素（IFN）  是治療腫瘤常用藥物，α-IFN治療NSCLC，可獲得9%的緩解率，中位生存期為14個(gè)月。且對化療及放療有一定的增敏作用，尤其肺癌術(shù)后長(cháng)期（>6個(gè)月）應用，有益于NSCLC I期根治術(shù)的長(cháng)期生存率。

　　3.2  白介素2（IL-2）  常用于NSCLC患者的治療，可獲較長(cháng)的生存期，術(shù)前注射IL-2可提高術(shù)后血淋巴細胞與T亞群細胞，常在術(shù)后3天淋巴細胞明顯升高，而CD3、CD4、CD4/CD8比率及NK細胞均于術(shù)后14天明顯升高，從而解釋術(shù)后應用rhIL-2者無(wú)病生存率較佳的原因。

　　3.3  胸腺肽α1（Tα1）  可促進(jìn)T細胞成熟，增加抗原或有絲分裂原致敏T細胞。分泌γ-IFN、IL-2及IL-3等具有提高細胞免疫功能作用，且可直接抑制NSCLC細胞生長(cháng)，同時(shí)有助于化療細胞免疫的降低及防止骨髓的毒性作用、提高存活率與無(wú)病生長(cháng)期。

　　3.4  粒細胞集落刺激因子（G-CSF）  能促進(jìn)骨髓血前體細胞進(jìn)入周?chē)褐?，完善血液中粒細胞功能及增加數量，從而減少化療時(shí)粒細胞的降低，保護高劑量化療后的骨髓抑制，從而減少化療后的感染與抗生素的應用。

　　3.5  烏體林斯（草分支桿菌Fu36）  是一種滅活的草分支桿菌成分，有顯著(zhù)增強特異性免疫功能，促進(jìn)IL-2、TNF、γ-IFN等細胞因子的產(chǎn)生，增強NK細胞活性及刺激B細胞產(chǎn)生抗體，同時(shí)對肺癌細胞亦有抑制作用，其強度與劑量密切相關(guān)。

　　3.6  其他免疫多糖  包括多元甲素、裂裥菌多糖、葡聚糖、云芝多糖、黃芪多糖、枸橘多糖、人參皂苷及靈芝中有效成分均有免疫調節作用。

　　4  中藥的抗癌作用

　　中藥及其有效成分的抗癌作用已取得很大的進(jìn)展，中藥不但能提高免疫功能，而且可直接殺傷腫瘤細胞及誘導其凋亡，并能調節腫瘤細胞的信號傳導及逆轉多藥耐藥作用。目前已知有200種中藥具有抗癌作用。

　　4.1  直接抑制或殺傷腫瘤細胞  洋參多糖、靈芝中的MICLGS、綠茶中的表沒(méi)食子兒茶精-3沒(méi)食子酸均能抑制拓撲異構酶I、Ⅱ的活性，阻止腫瘤細胞DNA的合成，類(lèi)似喜樹(shù)堿的作用。冬凌草素、紫云英提取液均有抑制腫瘤細胞DNA的合成作用，丹參中的Salvianl，人參皂苷Rg3、淫羊藿、絞股藍均可使大量癌細胞阻滯在G0期，使S期減少，阻止腫瘤的增殖。

　　4.2  調節細胞信號傳導  大蒜素、植物提取的甲二氫熊創(chuàng )木脂酸能提高細胞內cAMP的水平，通過(guò)PKT途徑及Ca2+的內流抑制癌細胞的增殖；黃酮類(lèi)化合物除抑制酪氨酸激酶外，且能降低原癌基因ras與jun的水平。葫蘆素I能快速降低肺腺癌A549細胞中的磷酸酪氨酸水平，紫草素能降低EGFR及酪氨酸激酶水平，抑制腫瘤的生長(cháng)。

　　4.3  促進(jìn)細胞凋亡  人參皂苷、常青藤素、白藜蘆醇、吳茱萸堿、淫羊藿苷、苦參堿、大蒜素、大黃素、漢防己甲素等均有對腫瘤細胞的線(xiàn)粒體或端粒體酶活性的抑制，導致腫瘤細胞凋亡。另外黃芪多糖、苡米仁脂、刺五加總苷或多糖，山慈姑中的秋水仙酰胺、斑蝥素、鴉膽子等均有抗癌活性或促進(jìn)癌細胞凋亡。

　　4.4  逆轉多藥耐藥的作用  由于耐藥導致肺癌化療的失敗，中藥有助逆轉多藥耐藥的作用，如人參皂苷R13與抗腫瘤藥競爭性結合P-GP，阻止藥物外流，番荔枝中的活性成分Bullatacin Atemoyacin-B，川芎嗪及漢防己均有抗耐藥的作用。同時(shí)已證實(shí)有20多種天然黃酮類(lèi)可逆轉蒽類(lèi)抗癌藥物的耐藥性，且有增效減毒作用。

　　目前有關(guān)抗癌的中藥注射劑有薏米仁提取的注射液-康來(lái)特，有提高調節免疫功能外，且能抑制腫瘤細胞的生長(cháng)，對肺癌的治療有一定療效。由莪術(shù)提取物欖香烯制成的欖香烯乳注射液，在治療癌性胸腔積液取得較好的療效。另外有鴉膽子乳劑治療腫瘤腦轉移亦有一定的療效。

　　最近應用于臨床的艾迪注射液，成為腫瘤多靶點(diǎn)的治療藥，它由甲斑蝥素、刺五加多糖、黃芪皂苷、黃芪多糖、人參皂苷等精制而成。實(shí)驗證明：除提高免疫功能外，更重要的是有直接殺滅腫瘤細胞及導致腫瘤細胞凋亡，同時(shí)有抑制VEGF的表達，阻止腫瘤血管生成及逆轉多藥耐藥的作用，提高P-qp表達陽(yáng)性耐藥的NSCLC患者的療效，且對骨髓有一定保護作用。臨床研究表明，艾迪注射液對中、晚期NSCLC患者改善癥狀，提高生活質(zhì)量有很大幫助，且與化療藥物合用可減少毒副作用，能提高療效。

　　總之，中藥抗癌作用是多環(huán)節的，對改善癥狀、提高生活質(zhì)量、延緩或抑制腫瘤的生長(cháng)，延長(cháng)生命期有獨特的效果。

　　5  癌基因治療

　　5.1  抑癌基因治療  抑癌基因又稱(chēng)腫瘤抑制基因，它的丟失或突變將導致細胞的惡變，抑癌基因治療屬于一種基因替代療法，通過(guò)逆轉錄病毒將野生型P53基因導入腫瘤組織，使癌細胞凋亡而殺死腫瘤細胞，但對P53正常的肺癌無(wú)效。

　　5.2  反義基因治療  指基因封閉或基因滅活。通過(guò)反義核酸轉錄與翻譯，阻斷某些異?；虮磉_及細胞內異常信號傳導，使腫瘤細胞進(jìn)入正常分化軌道或引起細胞凋亡，包括反義癌基因（如反義K-ras、反義C-erbBz及反義L-myc等），反義多藥耐藥基因及反義免疫抑制因子基因等，以反義癌基因治療較常用。

　　5.3  自殺基因治療  將藥敏感基因在細胞內表達后，使原來(lái)無(wú)毒或低毒藥物轉變?yōu)槎拘援a(chǎn)物而殺傷癌細胞。目前自殺基因有單純皰疹病毒胸苷激酶基因（HSV-TK）與細菌胞嘧啶脫氨酶基因。如將HSV-TK基因導入腫瘤細胞，可使無(wú)毒的環(huán)核苷丙氧鳥(niǎo)苷（GCV）治療殺死腫瘤細胞。細菌胞嘧啶脫氨酶基因，能將5氟胞嘧啶（5Fc）轉化為具有細胞毒與抗代謝特性的5氟腺嘧啶（5Fu），特異性殺傷腫瘤細胞，使癌體消退，而正常細胞不受損。

　　5.4  免疫基因治療  通過(guò)一定的方法或載體細胞因子基因導入腫瘤細胞或相應細胞，通過(guò)提高免疫系統對腫瘤細胞的識別，提高對腫瘤的抑制與殺傷能力，抑制腫瘤的生長(cháng)與轉移。

　　5.5  多藥耐藥基因治療  將一些抗細胞毒藥物基因（MDR、DHFR）轉移到造血干細胞，以降低化療藥物對骨髓的毒性，增加化療藥物的用量。如向造血干細胞導入二氫葉酸還原酶（DHFR）基因，可使骨髓中正常的細胞獲得對氨甲喋呤（MTX）的抗藥性，增加MTX的用量，降低對腫瘤細胞的耐藥性，達到有效殺傷腫瘤細胞。

　　6  腫瘤疫苗

　　腫瘤疫苗是生物治療的重要方法，通過(guò)主動(dòng)性免疫加強對腫瘤抗原的識別與自身免疫功能，發(fā)揮抗腫瘤的免疫作用，以減少癌細胞，防止復發(fā)與轉移，提高生存期及生活質(zhì)量。

　　自20世紀80年代的自身腫瘤組織DNA疫苗到腫瘤多肽疫苗，由癌基因與抑癌基因突變蛋白的多肽特異性抗原的問(wèn)世，推動(dòng)了靶向腫瘤疫苗的研究，樹(shù)突狀細胞（DC）是目前發(fā)現功能最強的，唯一能刺激靜息T細胞的抗原提呈的細胞，已進(jìn)入臨床試驗，且取得了令人鼓舞的效果。另外通過(guò)基因工程將細胞因子如IL-2、IL-4、TNF、INF-γ、GM-CSF基因導入腫瘤細胞制成基因工程疫苗，經(jīng)臨床證實(shí)有肯定的療效，目前已將這些細胞因子導入DC，促進(jìn)DC的免疫激發(fā)功能，將各種形式的疫苗，回輸體內激發(fā)抗腫瘤的免疫應答。

　　生物治療涉及范圍較廣，靶向治療在進(jìn)一步探索中，由于生物治療起效緩慢，一般用于術(shù)后及微腫瘤階段，對NSCLC在無(wú)病時(shí)應用有助減少腫瘤的復發(fā)與轉移，而且一般不作一線(xiàn)用藥，多數主張與細胞毒藥聯(lián)合應用，對改善癥狀，減少不良反應，提高生活質(zhì)量有獨特作用。