靶向抗腫瘤藥物的研究進(jìn)展

近年來(lái)，隨著(zhù)腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認識到細胞癌變的本質(zhì)是細胞信號轉導通路的失調導致的細胞無(wú)限增生，隨之而來(lái)的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉變。研發(fā)焦點(diǎn)正從傳統細胞毒藥物向針對腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中眾多環(huán)節的新藥方向發(fā)展，這些靶點(diǎn)新藥針對正常細胞和腫瘤細胞之間的差異， 可達到高選擇性、低毒性的治療效果，從而克服傳統細胞毒藥物的選擇性差、毒副作用強、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)，為此，腫瘤藥物進(jìn)入了一個(gè)嶄新的研發(fā)階段。

目前發(fā)現的藥物靶點(diǎn)主要包括蛋白激酶、細胞周期和凋亡調節因子、法尼基轉移酶(FTase) 等，現就針對這些靶點(diǎn)的研發(fā)藥物做一綜述。

1、蛋白激酶

蛋白激酶是目前已知的最大的蛋白超家族。蛋白激酶的過(guò)度表達可誘發(fā)多種腫瘤。蛋白激酶主要包括絲氨酸/蘇氨酸激酶和酪氨酸激酶，其中酪氨酸激酶主要與信號通路的轉導有關(guān)，是細胞信號轉導機制的中心。蛋白激酶由于突變或重排，可引起信號轉導過(guò)程障礙或出現異常，導致細胞生長(cháng)、分化、代謝和生物學(xué)行為異常，引發(fā)腫瘤。

研究表明，近80%的致癌基因都含有酪氨酸激酶編碼。抑制酪氨酸激酶受體可以有效控制下游信號的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的生長(cháng)。酪氨酸激酶受體分為表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)、血管內皮細胞生長(cháng)因子受體(VEGFR) 、血小板源生長(cháng)因子受體(PDGFR) 等，針對各種受體的酪氨酸激酶抑制劑目前已開(kāi)發(fā)上市的主要為表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK) 抑制劑、血管內皮細胞生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶(VEGFR-TK) 抑制劑和血小板源生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶(PDGFR-TK)抑制劑等?；诙喟悬c(diǎn)的酪氨酸激酶抑制劑目前已成為研究重點(diǎn)，具有廣闊的發(fā)展前景，其中，包括舒尼替尼和索拉芬尼在內的幾個(gè)上市新藥均獲得了良好的臨床評價(jià)結果。

1.1 EGFR-TK抑制劑

許多實(shí)質(zhì)性腫瘤均高度表EGFR，EGFR-TK抑制劑是目前抗腫瘤藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。EGFR家族成員包括EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4等，其家族受體酪氨酸激酶以單體形式存在，在結構上由胞外區、跨膜區、胞內區3個(gè)部分組成，胞外區具有2個(gè)半胱氨酸豐富區，胞內區有典型的ATP結合位點(diǎn)和酪氨酸激酶區，其酪氨酸激酶活性在調節細胞增生及分化中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。目前已有多個(gè)EGFR-TK抑制劑上市，且有不少品種處于研發(fā)后期。

1.1.1代表品種

1.1.1.1吉非替尼(易瑞沙)

本品是一種選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)。2002年7月在日本首次上市，用于治療非小細胞肺癌(NSCLC)。本品也是首個(gè)獲準上市的EGFR-TK抑制劑，屬于苯胺喹鈉唑啉化合物(anilinoquinazoline)，為小分子靶向抗腫瘤藥物。本品最常見(jiàn)不良反應是痤瘡樣皮疹和腹瀉，最嚴重不良反應是間質(zhì)性肺病，發(fā)生率為3％-5％。目前，本品用于前列腺癌、食管癌、肝細胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、腎細胞癌(RCC)、卵巢癌、頭頸部癌、惡性黑色素瘤等多種治療適應證處于Ⅱ期臨床研究階段。

1.1.1.2厄洛替尼(特羅凱)

本品由OSI制藥公司開(kāi)發(fā)，2004年11月在美國首次上市，用于治療NSCLC。本品為口服小分子EGFR-TK抑制劑，是目前世界上惟一已明確能提高NSCLC 患者生存期的靶向藥物。其最常見(jiàn)不良反應為皮疹(75％)和腹瀉(56％)，最嚴重的為間質(zhì)性肺病，本品單藥研究顯示間質(zhì)性肺病的發(fā)生率為0.8%。目前，本品用于胰腺癌適應證已獲批準，用于乳腺癌、頭頸部癌、肺癌、膀胱癌和前列腺癌等適應證尚處于Ⅱ期臨床研究階段，用于腦癌、結腸直腸癌(CRC)和卵巢癌等處于Ⅲ 期臨床研究。本品上市后第二年(2005年)全球銷(xiāo)售額即達到3.11億美元，在全球暢銷(xiāo)藥品種排名中位列第238位。

1.1.1.3舒尼替尼(索坦)

本品是輝瑞公司開(kāi)發(fā)的一種口服多靶點(diǎn)EGFR-TK抑制劑，作用于腫瘤細胞、腫瘤新生血管以及血管外膜細胞的VEGFR、PDGFR、Kit和Fit-3。2006年2月，FDA批準本品用于治療進(jìn)展期RCC和胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST o本品可切斷腫瘤細胞生長(cháng)的血液和營(yíng)養供應使之“餓死”，同時(shí)還可直接殺傷腫瘤細胞，且未見(jiàn)一般化療的常見(jiàn)毒副作用。最新一項本品與干擾素(IFN)對照治療轉移性RCC的Ⅲ期臨床研究 結果顯示，本品組中位總生存(OS)期達到26.4個(gè)月，IFN組為20個(gè)月(P=0．0362；對未接受過(guò)任何后繼治療的患者群分析，本品組中位OS是IFN組的2倍(28.1個(gè)月對14.1個(gè)月，P=0.0033)。再次證實(shí)了舒尼替尼在晚期RCC一線(xiàn)治療中的地位，目前尚無(wú)其他治療方法可以達到這一結果。另外，一項多中心Ⅱ期臨床研究結果顯示，本品能使化療無(wú)效的進(jìn)展期NSCLC患者的腫瘤體積縮小或阻止其腫瘤生長(cháng)。目前，本品用于乳腺癌、CRC和NSCLC治療均處于Ⅲ期臨床研究階段，HCC、甲狀腺癌、前列腺癌、惡性黑素瘤等多個(gè)適應證處于Ⅱ期臨床研究。本品作為多靶點(diǎn)口服制劑將推動(dòng)抗腫瘤藥物市場(chǎng)的增長(cháng)。

1.1.1.4拉帕替尼(Tykerb)

本品是一種可逆性EGFR，ErbB2酪氨酸激酶抑制劑，由葛蘭素史克公司開(kāi)發(fā)，2007年3月在美國首次上市，用于治療晚期乳腺癌。本品不良反應包括腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹和手足綜合征，還有麻木、麻刺感、紅腫及手足不適。少部分患者有心功能可逆性下降(導致呼吸短促)。目前，本品用于肺癌、膀胱癌、胃腸癌和頭頸癌和RCC等處于Ⅲ 期臨床研究階段，本品用于CRC、食管癌、卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌和腦癌等的研究開(kāi)發(fā)尚處于Ⅱ期臨床研究。

1.1.1.5曲妥單抗(赫賽汀)

本品為靶向人表皮生長(cháng)因子-2(Her-2)蛋白的重組人源化單克隆抗體，由Genentech公司開(kāi)發(fā)。1998年10月在美國首次上市，用于治療轉移性乳腺癌。大量臨床研究表明，本品可改變Her-2陽(yáng)性乳腺癌的自然病程。目前，本品用于胃腸癌研究開(kāi)發(fā)處于Ⅲ 期臨床研究階段，用于NSCLC、膀胱癌、RCC、胰腺癌和CRC等治療處于Ⅱ期臨床研究中。

1.1.1.6帕尼單抗(Vectibix)

本品為IgG 單克隆抗體，也是首個(gè)完全人源化單克隆抗體，靶向作用于EGFR。2006年9月獲FDA批準用于治療化療失敗后轉移性CRC患者。本品上市后最終將與西妥昔單抗(愛(ài)必妥)競爭市場(chǎng)。相對西妥昔單抗，本品半衰期更長(cháng)，受體親和性更高，免疫耐受性更好。本品每?jì)芍芙o藥1次，西妥昔單抗為每周1次。本品治療頭頸癌適應證開(kāi)發(fā)目前處于Ⅲ 期臨床研究，用于RCC、NSCLC和前列腺癌的開(kāi)發(fā)處于Ⅱ期臨床研究階段。

1.2VEGFR-TK抑制劑

抑制VEGFR可以選擇性地以腫瘤血管為靶點(diǎn)抑制腫瘤的生成。VEGFR 家族成員包括VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR．2(KDR／Fik- 1)、VEGFR 3(Fit-4)。目前已有多個(gè)療效較好的針對VEGFR的酪氨酸激酶抑制劑即小分子VEGFR-TK抑制劑進(jìn)入臨床研究，已上市的品種有索拉非尼(多吉美)和貝伐單抗(安維汀)等。目前，正在研究開(kāi)發(fā)的VEGFR-TK抑制劑不少。

1.2.1代表品種

1.2.1.1索拉非尼(多吉美)

本品是近十年內FDA批準的首個(gè)晚期RCC治療藥物，由拜耳公司開(kāi)發(fā)，于2005年12月在美國首次上市，用于治療晚期RCC或腎癌。臨床研究顯示，本品能使晚期RCC患者疾病無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)增加一倍，且本品可顯著(zhù)改善患者的生活質(zhì)量。本品是首個(gè)口服多激酶抑制劑，靶向作用于腫瘤細胞或腫瘤脈管中的絲氨酸／蘇氨酸和受體酪氨酸激酶，也是第一個(gè)既作用于RAF，MEK／ERK介導的細胞信號轉導通路而直接抑制細胞增生，又作用于VEGFR．2抑制腫瘤新血管生成的藥物。本品用于進(jìn)展期HCC的適應證已獲批準， 其用于晚期HCC：2007年10月30日，獲歐洲批準；2007年11月19日。 美國FDA批準其用于治療不能手術(shù)切除的HCC；2008年NCCN指南推薦本品作為晚期HCC的標準治療；中國國家食品藥品監督管理局(SFDA)于近期批準本品用于HCC治療。本品作為第一個(gè)晚期RCC的靶向治療藥物，無(wú)論在歐美國家還是在亞洲進(jìn)行的臨床研究均證實(shí)其療效顯著(zhù)，耐受性良好。以本品為主的聯(lián)合治療方案，不論是與化療藥物、其他靶向藥物還是細胞因子聯(lián)合治療，都可顯著(zhù)提高抗腫瘤活性，提示該聯(lián)合治療可能是未來(lái)晚期RCC治療的發(fā)展方向。目前，本品用于黑色素瘤和NSCLC的研究處于Ⅲ 期臨床階段，本品用于CRC、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、慢性髓細胞性白血病(CML)、急性髓細胞性白血病(AML)等的適應證開(kāi)發(fā)處于Ⅱ期臨床研究。本品被認為是潛在的“重磅炸彈”級品種。

1.2.1.2貝伐珠單抗(安維汀)

本品是一種靶向VEGF的重組人源化單抗，由Genentech公司開(kāi)發(fā)。2004年2月，獲FDA批準在美國首次上市，用于晚期NSCLC、CRC、乳腺癌治療。大量臨床研究證實(shí)，對于NSCLC患者，本品聯(lián)合化療是首個(gè)可獲得1年以上總生存期的治療方案，該方案已成為新的NSCLC一線(xiàn)標準治療方案。本品對轉移性CRC治療也非常關(guān)鍵，其可顯著(zhù)改善患者PFS和OS，而且無(wú)論患者K-ras是否出現突變，均可獲益。本品聯(lián)合紫杉類(lèi)一線(xiàn)治療轉移性乳腺癌療效顯著(zhù)。本品與lFN聯(lián)用，是轉移性或晚期RCC的一線(xiàn)治療新選擇。目前，本品用于RCC適應證尚處于注冊前階段。用于胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌和B細胞淋巴瘤的研究處于Ⅲ 期臨床研究階段，用于腦癌和骨髓瘤治療尚處于Ⅱ期臨床研究。本品自上市以來(lái)銷(xiāo)售額一直呈快速上升趨勢，2006年全球銷(xiāo)售額達到24.5億美元。

1.2.2在研品種

1.2.2.1凡德他尼(Zactima)

本品是阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的口服選擇性小分子VEGFR抑制劑，也具有抑制RET激酶活性的作用，同時(shí)對移植瘤有劑量依賴(lài)的生長(cháng)抑制作用。2006年2月，本品用于甲狀腺癌治療獲FDA快通道審批資格。隨機雙盲Ⅱ 期臨床研究，NSCLC患者隨機接受本品單用或聯(lián)用，本品劑量為一日300 mg，吉非替尼劑量為一日250 mg，約80％患者出現疾病進(jìn)展，約45％ 患者死亡，研究還顯示，不論單獨使用或與多西他賽聯(lián)合用藥，本品用于NSCLC患者的二、三線(xiàn)治療都有效同。本品劑量限制性不良反應為腹瀉、皮疹和無(wú)癥狀性QTc延長(cháng)。目前本品用于進(jìn)展期NSCLC的Ⅲ期臨床研究正在進(jìn)行。另外，本品用于NSCLC、骨髓瘤、乳腺癌、甲狀腺癌、腦癌和前列腺癌適應證尚處于Ⅱ期臨床研究。

1.2.2.2西地尼布(Recentin)

本品由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)，其主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR。本品口服可使再發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者的腫瘤血管恢復正常。它起效迅速，作用時(shí)間長(cháng)，且具有可逆性，還可顯著(zhù)減輕水腫。Laurie等報道20例卡鉑 (AUC為6)+紫杉醇(200mg／m² )聯(lián)合本品治療初治的Ⅲ B和Ⅳ 期NSCLC的研究結果，9例本品劑量為30 mg，11例本品劑量為45 mg，15例可評估患者中6例獲得部分緩解(PR)，8例疾病穩定，1例疾病進(jìn)展。較常見(jiàn)的Ⅱ度以上劑量依賴(lài)性不良反應是肝功能異常、高血壓、粒細胞下降和黏膜炎，其他常見(jiàn)不良反應是乏力、厭食、腹瀉等。本品聯(lián)合吉非替尼的研究正在進(jìn)行。目前，本品的腦癌和CRC適應證開(kāi)發(fā)處于Ⅲ 期臨床研究階段，NSCLC、RCC、GIST等適應證處于Ⅱ期臨床研究階段。

1.2.2.3阿西替尼(axitinib)

本品為口服的VEGFR-1、2、3小分子抑制劑，現處于Ⅲ期臨床研究階段。其Ⅱ期臨床研究入組了32例轉移性黑色素瘤患者。最常見(jiàn)不良反應為乏力(62.5％)，高血壓(43.8％)， 聲嘶(34.4％)， 腹瀉(31.0％)?？傆行蕿?/span>15.6％， 有效持續時(shí)間從2．3個(gè)月到>10．2個(gè)月不等，中位PFS為2.3個(gè)月，中位總生存期(OS)為6.8個(gè)月。分層分析顯示，舒張壓 90 mmHg者的OS延長(cháng)(13．O個(gè)月對6．2個(gè)月)，結果提示可進(jìn)行下一步擴大臨床研究。另外，本品的黑色素瘤、甲狀腺癌和胰腺癌適應證處于Ⅲ期臨床研究階段，RCC、NSCLC、乳腺癌和CRC適應證處于Ⅱ期臨床研究中。

1.3 PDGFR-TK抑制劑

PDGFR 家族的成員除了PDGFR-α和PDGFR-β之外，還包括集落刺激因子1受體(CSF-1R)、干細胞生長(cháng)因子受體c-kit 、Fik-2／Fit-3。目前，大量的PDGFR-TK抑制劑開(kāi)發(fā)用于眾多實(shí)體瘤治療，無(wú)論是單藥或者聯(lián)用都顯示了較好的療效。

1.3.1代表品種

1.3.1.1伊馬替尼(格列衛)

本品由諾華公司開(kāi)發(fā)，2001年5月在美國首次上市。本品是人類(lèi)第一個(gè)分子靶向腫瘤生成機制的抗癌藥，用于治療CML、GIST瘤、急性淋巴細胞性白血病(ALL)、肥大細胞增生病和嗜酸性粒細胞增多征。本品為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能通過(guò)對Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等作用，抑制酪氨酸激酶活化，顯著(zhù)延長(cháng)患者生存時(shí)間，并可改善預后。目前，伊馬替尼已獲FDA批準一線(xiàn)治療各期CML患者。本品開(kāi)發(fā)用于肺部纖維病變、前列腺癌和肺動(dòng)脈高壓治療適應證的研究尚處于Ⅱ期臨床研究。其用于肺癌、腦癌及NSCLC的開(kāi)發(fā)未見(jiàn)進(jìn)一步報道。

1.3.1.2 尼羅替尼(Tasigna)

本品由瑞士諾華公司開(kāi)發(fā)，2007年6月在瑞士首次上市。本品為口服有效的信號轉導抑制劑(Bcr-Abl 0制齊0、C-kit 9抑制劑和PDGFR—TK抑制劑)，用于治療對伊馬替尼耐藥的CML。本品是一種具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對90％ 以上難治性白血病有效，對大多數晚期CML患者有效。對于加速期患者，總體血液學(xué)應答率(白細胞計數正?；?/span>1)為72％，細胞遺傳學(xué)應答率(Ph染色體減少或消失)為48％。急變期患者，相應的應答率分別為39％ 和27％。尼羅替尼總體耐受性好，常見(jiàn)不良反應包括骨髓抑制、一過(guò)性血間接膽紅素升高癥和皮疹。本品通常不會(huì )出現類(lèi)似伊馬替尼常見(jiàn)的體液潴留、體重增加等不良反應，或者極罕見(jiàn)的胸腔和心包積液。目前，本品用于GIST適應證處于Ⅲ期臨床研究階段，用于GIST和肥大細胞增生病開(kāi)發(fā)尚處于Ⅱ期臨床研究中。

1.3.1.3達沙替尼(Spryce1)

本品由百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)。于2006年6月在美國首次上市。本品作用機制與尼羅替尼相似，但其是第一種針對酪氨酸激酶抑制劑抗性開(kāi)發(fā)的藥物，本品對CML和其他癌癥的治療具有重要意義。作為CML靶向治療藥物酪氨酸激酶抑制劑中的一支新生力量，達沙替尼對伊馬替尼抗性CML的治療有獨特療效。本品是人類(lèi)歷史上第一個(gè)直接針對致病基因，從分子水平治療CML的藥物，因此，它只對白血病細胞起作用，不會(huì )傷及正常細胞。本品可以直接抑制Ph染色體產(chǎn)生的Bcr．Abl酪氨酸激酶活性，進(jìn)而誘導含Bcr-Abl的血液細胞凋亡。但絕大多數CML患者用藥后會(huì )產(chǎn)生抗藥性，很難治愈。當前，伊馬替尼抗藥性成為CML治療的難點(diǎn)，而新一代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼讓CML患者看到了希望。目前，本品用于ALL適應證已獲批準，其用于慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多個(gè)適應證的開(kāi)發(fā)尚處于Ⅱ期臨床研究。

1.3.2在研品種

pazopanib(GW786034)為靶向VEGFR、PDGFR、c-kit的口服抗血管生成藥物。一項Ⅱ期臨床研究評價(jià)了本品治療轉移性RCC的療效、安全性及其對相關(guān)生物學(xué)標志物的影響。研究共納入225例轉移性RCC患者， 其中205例(91％)既往曾接受患腎切除，155例(69％)既往無(wú)全身治療史。研究者和獨立分析機構分別進(jìn)行的本品(一日1次800 mg)12周療效評價(jià)。結果顯示，完全緩解(CR)為2例(0.9％)和3例(1.3％)；PR 為74例(32.9％)和75例(33.3％)；SD為95例(42.2％)和101例(44.9％)；惡化(PD)為37例(16.4％)和24例(10.7％)；不能評價(jià)療效者分別為17 例(7.6％)和22 例(9.8％)，客觀(guān)有效為76例(33.8％)和78例(34.7％)；PFS為9.9和11.9個(gè)月，起效時(shí)間為11.9和12.0周，療效持續時(shí)間為71和68周。治療12周時(shí)血sVEGFR-2水平降低與療效顯著(zhù)相關(guān)(P=0.00002)m。另外，本品用于乳腺癌適應證的開(kāi)發(fā)也處于Ⅲ 期臨床研究，NSCLC、卵巢癌和鼻咽癌等11個(gè)適應證目前尚處于Ⅱ期臨床研究。

2、細胞周期調節因子

細胞周期蛋白(cyclin)和細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(CDK)均屬于細胞周期調節正控蛋白。其中，CDK是一類(lèi)重要的絲氨酸、蘇氨酸蛋白激酶，通過(guò)與cyclin結合的復合形式出現，激活CDK?；罨孜锪姿峄?，驅動(dòng)細胞周期各相進(jìn)程，引起細胞生長(cháng)和增生。研究表明，90％以上腫瘤，尤其是膠質(zhì)瘤和軟組織肉瘤，都有CDK過(guò)度表達?；?/span>CDK在調控腫瘤細胞增生與死亡中所起的關(guān)鍵作用，通過(guò)抑制CDK治療腫瘤成為近年來(lái)抗腫瘤藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一。目前已有品種上市或進(jìn)入Ⅲ 期研發(fā)。

2.1代表品種

2.1 1載基因納米粒注射劑(Rexin G)

本品是由伊佩尤斯生物技術(shù)開(kāi)發(fā)，經(jīng)菲律賓食品藥品局(BFAD)批準于2007年12月上市， 用于治療各種頑固性癌癥，也是第一個(gè)獲準上市的細胞周期調節因子類(lèi)抗腫瘤藥。作為能夠積極發(fā)現并消滅轉移癌癥的腫瘤靶向抗癌藥物，Rexin-G展示出前所未有的單藥療效，對包括生物靶向制劑在內的其他藥物治療失敗的病例，其具有極高的療效。此外，臨床研究證明其安全性好，相當于消除了常規化療的毒性，從而可提高患者的生命質(zhì)量。另外，本品用于胰腺癌、乳腺癌和HCC及CRC的適應證開(kāi)發(fā)也處于Ⅱ期臨床研究階段。

2.2在研品種

2.2.1 alvocidib(HMR1 275)

本品是一種半合成的黃酮類(lèi)衍生物，是CDK2和CDK4的雙重抑制劑，阻止細胞的G2/M過(guò)渡以及細胞從G1期進(jìn)入S期。I、Ⅱ期臨床數據顯示，本品對RCC的療效較好，腫瘤體積減小程度高于50％。目前，本品用于CLL適應證開(kāi)發(fā)處于Ⅲ 期臨床研究階段，用于淋巴癌、RCC、NSCLC和胃腸癌、前列腺癌適應證開(kāi)發(fā)也處于Ⅱ期臨床研究。

3、細胞凋亡調節因子

細胞凋亡是一種主動(dòng)、固有的程序化現象，又稱(chēng)程序性細胞死亡(PCD)。許多生理或非生理性因素都可引起細胞凋亡。．研究表明。細胞凋亡平衡的改變會(huì )導致許多疾病。包括腫瘤的發(fā)生。與細胞凋亡有關(guān)的基因包括：bc／-2、p53、mdm2、SUrvivin等，這些基因也成為很好的腫瘤治療靶點(diǎn)。以這些基因為靶點(diǎn)的抗腫瘤品種有gendicine、obli．mersen sodium、INGN-201等，均為生物制品。

3.1代表品種

全球率先獲準上市的基因治療藥物重組人腺病毒p-53注射液(gendicine，今又生)，由深圳賽百諾基因技術(shù)有限公司自主開(kāi)發(fā)，是針對腫瘤發(fā)病機制的基因藥物，具有廣譜抗癌作用，使用安全，療效顯著(zhù)。臨床研究顯示，本品與放療聯(lián)用，腫瘤完全消退率可達到64％ ，是單純放療的3.4倍。本品上市后1200例左右腫瘤患者的治療結果提示，其療效明確。此外，本品在預防腫瘤術(shù)后復發(fā)、提高腫瘤患者生活質(zhì)量、拮抗放化療不良反應等方面也有獨到的作用。

4、Ftase

癌變基因ras的表達產(chǎn)物Ras蛋白存在于多數腫瘤之中，一般有3種原癌基因。即H-ras、N-ras和K-ras。Ras蛋白是一種三磷酸鳥(niǎo)苷(GTP)的結合蛋白，分子量約為21000，定位于細胞膜內側，具有GTP酶活性，可調控細胞的有絲分裂，在細胞增生和轉移方面起重要作用。Ras蛋白需要經(jīng)過(guò)一系列加工修飾，才可定位于細胞膜內側，FTase在這一過(guò)程中起關(guān)鍵作用：FTase首先識別Ras蛋白C末端的CAAX序列后，轉移二磷酸法尼基(FDP)上的法尼基到Ras蛋白的半胱氨酸上使其活化。抑制FTase將阻止Ras蛋白轉化成活化狀態(tài)，因此FTase是一個(gè)潛在的抗腫瘤藥物設計靶點(diǎn)。以FTase為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥品種有arglabin、tipifarnib和Ionarnib等。

4.1代表品種

arglabin為由植物Artemisiaglabella中分離獲得的y倍半萜內酯衍生物，本品可抑制FTase，由Paracure公司作為抗癌藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，1996年在哈薩克斯坦上市，但其在美國等其他國家至今尚未上市。

4.2在研品種

4.2.1lonafarnlb(SCH66336)

本品是一個(gè)三環(huán)非肽類(lèi)FTase抑制劑，是從化合物庫隨機篩選后進(jìn)一步優(yōu)化得到的FTase抑制劑，其可與CAAX底物競爭FTase，抑制作用強，，C50值為1.9 nmol／L 。目前，本品用于CML、骨髓增生異常綜合征適應證的研究尚處于Ⅲ期臨床研究階段，乳腺癌、頭頸癌、卵巢癌和普通白血病治療適應證開(kāi)發(fā)尚處于Ⅱ期臨床研究中。

4.2.3tipifamib(R1157771)

本品是第一個(gè)具有抗腫瘤活性的13服非肽類(lèi)FTase抑制劑。臨床研究顯示，本品對10％-45％的頑固性惡性腫瘤患者的病情有穩定或緩解作用。其用于難治和復發(fā)的AML治療的I期臨床研究顯示，25例患者中8例對治療有反應(32％ )，2例完全治愈；本品單藥治療的Ⅱ期臨床研究及其與吉西他濱聯(lián)合應用的Ⅲ期臨床研究的初步結果顯示，本品毒副作用和不良反應較少酬。目前，本品用于AML適應證的研究開(kāi)發(fā)也處于Ⅲ期臨床研究階段，乳腺癌、腦癌、NSCLC等5個(gè)適應證研究處于Ⅱ期臨床研究中。

5、展望

從目前上市和在研的靶向抗腫瘤藥物品種可以看出，蛋白激酶類(lèi)抑制劑比較多，上市后的表現也相當不錯，以蛋白激酶為作用靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)相對比較成熟。而細胞周期和凋亡調節因子、FTase類(lèi)靶向抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)相對較少，但其處于開(kāi)發(fā)后期即Ⅱ 期臨床以后的品種也不少，因此其正處于發(fā)展期。另外，還有一些靶向藥物處于萌芽期， 如Aurora激酶抑制劑、胎盤(pán)生長(cháng)因子抑制劑等?？梢哉f(shuō)，在抗腫瘤靶向藥物的研發(fā)領(lǐng)域異?；钴S。但是在這些靶向抗腫瘤藥取得優(yōu)異成績(jì)的時(shí)候，也應該注意目前靶向抗腫瘤藥物的研發(fā)和應用也存在一些問(wèn)題。

5.1腫瘤治療的個(gè)體化

同一腫瘤在發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中涉及多個(gè)生物靶點(diǎn)的作用，而同一個(gè)生物靶點(diǎn)可見(jiàn)于多種腫瘤組織或細胞中有表達。目前腫瘤診斷已不滿(mǎn)足于單純的組織學(xué)診斷，而應盡可能檢測有關(guān)的生物靶點(diǎn)，實(shí)施分子病理學(xué)診斷。只有如此，才能在臨床治療中按個(gè)體化辨證施治，做到同病異治，異病同治，才能更好地發(fā)揮靶向抗腫瘤藥物的優(yōu)勢。

5.2耐藥問(wèn)題與靶向藥物發(fā)展

靶向抗腫瘤藥物也存在耐藥問(wèn)題，療效越好就越為突出。如伊馬替尼可使CML獲得遺傳學(xué)上的緩解，治療GIST也有確切的療效，但耐藥現象限制了它的發(fā)展。第二代酪氨酸激酶抑制劑達沙替尼對各種伊馬替尼耐藥bcr-abl突變幾乎都有活性，并且已得到臨床證實(shí)。另外，伊馬替尼衍生物尼羅替尼的臨床研究也顯示，其對伊馬替尼耐藥或不能耐受的CML患者有效，且與達沙替尼相比其引起的胸腔積液很少。此外，Aurora激酶抑制劑對伊馬替尼的耐藥或不能耐受的CML患者有一定的療效，相信隨著(zhù)新的靶向抗腫瘤藥物的不斷出現，伊馬替尼耐藥或不能耐受問(wèn)題會(huì )較好克服，不良反應也會(huì )越來(lái)越少。

5.3 不良反應

雖然，靶向抗腫瘤藥物沒(méi)有化療藥物的細胞毒作用，但由于制作工藝(如人一鼠嵌合型抗體)和靶點(diǎn)非特異性分布，仍然存在過(guò)敏、心臟毒性和皮疹等不良反應，有的甚至十分嚴重，如注意不夠或處理不當，也可危及患者的生命。此外，靶向抗腫瘤藥物長(cháng)期應用對機體的影響也不容忽視。已有報道，吉非替尼長(cháng)期應用可致傷口愈合困難；埃羅替尼則可發(fā)生遷延不愈的皮疹；利妥昔單抗可導致B淋巴細胞功能低下，甚至影響體液免疫功能。隨著(zhù)靶向抗腫瘤新藥的不斷出現，會(huì )有更多更好的新藥服務(wù)于癌癥患者。如西妥昔單抗是用于治療CRC的單克隆抗體，其為部分鼠源化抗體，有一定的不良反應。2006年9月FDA批準的首個(gè)完全人源化單克隆抗體帕尼單抗解決了這一問(wèn)題，而且與西妥昔單抗相比，帕尼單抗半衰期更長(cháng)，免疫耐受性更好。

5.4 多靶點(diǎn)抗腫瘤藥與聯(lián)合用藥

腫瘤的發(fā)生原因和機制復雜多變，只針對一兩個(gè)作用靶點(diǎn)很難達到治愈目的。開(kāi)發(fā)多靶點(diǎn)抗腫瘤藥和聯(lián)合用藥非常重要。如目前已經(jīng)上市的索拉非尼、舒尼替尼等多個(gè)多靶點(diǎn)抗腫瘤藥，臨床上療效顯著(zhù)。而在聯(lián)合用藥方面，大部分還處于臨床研究開(kāi)發(fā)階段，目前可分為3種類(lèi)型：① 同靶點(diǎn)聯(lián)合，如吉非替尼+埃羅替尼；② 同靶點(diǎn)但不同位點(diǎn)的聯(lián)合，如吉非替尼／埃羅替尼+西妥昔單抗；③ 多靶點(diǎn)聯(lián)合，如針對EGFR的靶向藥物(吉非替尼，埃羅替尼+西妥昔單抗)+針對另一靶點(diǎn)藥物，包括抗腫瘤血管生成的貝伐單抗，多靶點(diǎn)抗葉酸藥物培美曲唑等。