| 腫瘤發(fā)生的重要現象
一、影響腫瘤發(fā)生的因素 影響腫瘤發(fā)生的因素包括體內因素和體外因素。體外因素主要有：物理因素、化學(xué)因素、生物因素等。體內因素主要有：遺傳、性別、年齡及機體的免疫狀態(tài)等。 （一）體外因素 人類(lèi)的腫瘤除了少數職業(yè)性腫瘤的發(fā)病原因比較清楚外，自發(fā)性腫瘤的病因都不太清楚。據流行病學(xué)研究，約80%的人類(lèi)腫瘤可能由外界環(huán)境因素引起或與環(huán)境因素有關(guān)，其中絕大部分是化學(xué)因素。 1、化學(xué)因素 人類(lèi)生活在復雜多變的環(huán)境中，接觸的化學(xué)物質(zhì)也是多種多樣的。雖然，化學(xué)致癌物是多種多樣的，但有時(shí)可引發(fā)相同的腫瘤，如：多種不同致癌物可引起肝細胞發(fā)生癌變。不少致癌物并不引起局部而引起遠隔部位的癌癥。 據研究，環(huán)境中的化學(xué)致癌物數以千計。目前，已知有數百種與人類(lèi)密切相關(guān)的化學(xué)致癌物，如：砷、鉻、鎳、烷化劑、氮芥、聯(lián)苯胺、黃曲霉毒素等，它們致癌作用的強度相差懸殊。有些化學(xué)致癌物對人的致癌作用強度并不與實(shí)驗動(dòng)物的結果相一致。 化學(xué)致癌是一個(gè)多階段的過(guò)程。約95%以上的化學(xué)致癌物進(jìn)入體內后必須經(jīng)過(guò)代謝活化或生物活化才能起到致癌作用，稱(chēng)間接致癌物。不需經(jīng)代謝活化就能致癌的物質(zhì)稱(chēng)直接致癌物，較易被發(fā)現，但為數很少。另外，還有各種助癌劑，它們本身雖無(wú)激發(fā)機體組織器官癌變的作用，但可促進(jìn)受到激發(fā)的細胞的癌變過(guò)程。 化學(xué)因素對人的致癌作用與人們的工作、生活環(huán)境及習慣等有關(guān)。染料工廠(chǎng)中接觸多量苯胺所導致的膀胱癌，接觸氯乙烯導致的肝血管肉瘤，石棉工人中的間皮瘤，矽肺病人合并肺癌和放射工作者中多見(jiàn)的手部皮膚癌，鐘表廠(chǎng)工人因吸收了產(chǎn)生熒光的放射性物質(zhì)鐳和釷而發(fā)生骨肉瘤等，都多見(jiàn)于從事這類(lèi)工作又未注意防護的人們。近年來(lái)發(fā)現廚房油煙塵與肺腺癌的發(fā)病有一定關(guān)系。如何減少接觸致癌物，是值得人們探討的問(wèn)題。 飲食也對腫瘤的形成有一定影響。某些煙熏、霉變的食物，還有各種防腐劑、著(zhù)色劑都可能含有致癌物質(zhì)。食物進(jìn)入宿主體內還可以通過(guò)代謝合成某些致癌物質(zhì)，引起細胞轉化與惡變。已經(jīng)了解到食物中的胺類(lèi)物質(zhì)（多見(jiàn)于變質(zhì)的魚(yú)）與硝酸鹽（可來(lái)自咸菜）可在胃內酸度甚高的情況下合成亞硝胺類(lèi)化合物，后者與多種消化道惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。實(shí)驗已證實(shí)，膽鹽及膽固酵與某些化學(xué)致癌物質(zhì)的結構近似而可能轉變?yōu)楹笳?。膳食中脂肪含量高、植物纖維少，則會(huì )引起腸腔內因膽鹽和膽固醇分泌過(guò)多導致致癌物質(zhì)形成并潴留，與結腸癌的發(fā)生有一定關(guān)系。另已證明蛋白質(zhì)攝入的不足或過(guò)量，高脂肪、高熱量膳食與不少惡性腫瘤的發(fā)病有關(guān)，經(jīng)分析氨基酸中纈氨酸和蘇氨酸的缺乏有助于惡性腫瘤的形成。而維生素和微量元素則在保護宿主不受致癌物質(zhì)作用和防止腫瘤形成方面起一定的作用。與防癌有關(guān)的維生素包括維生素A、C、E等。關(guān)于微量元素與腫瘤形成的關(guān)系，已經(jīng)發(fā)現土壤、植物中硒含量，人群中硒攝入量，血清硒水平與人體胃癌、肺癌、食管癌、肝癌等的死亡率呈負相關(guān)。在動(dòng)物實(shí)驗中證實(shí)，硒對化學(xué)致癌的始動(dòng)和促進(jìn)兩階段都有影響，硒的化合物中，谷胱甘肽硒合物是抑制腫瘤生長(cháng)的硒活性形式之一。此外，臨床上也已證明鍺化合物對腫瘤的發(fā)生有一定作用。除上述硒、鍺等微量元素有防癌作用外，鈣、鉬和鎂也都被認為具有防癌作用。 2、物理因素 目前已肯定接觸電離輻射能增加腫瘤發(fā)病率。腫瘤是人和動(dòng)物受射線(xiàn)作用后遠期最嚴重的病理變化。因輻射損傷細胞遺傳物質(zhì)可能在后代引起腫瘤或使各種組織體細胞對外源性和內源性致癌分子和輔助致癌分子的敏感性發(fā)生變化。 3、生物因素 根據得到的研究資料，病毒基因組整合到細胞DNA內，是腫瘤表型性質(zhì)改變的本質(zhì)原因之一。動(dòng)物的白血病、淋巴瘤和肉瘤以及人類(lèi)的T細胞白血病的發(fā)生與病毒病因的關(guān)系已獲得公認。腫瘤病毒按照其所含的核酸不同分為兩大類(lèi)：DNA腫瘤病毒和RNA腫瘤病毒。目前已知DNA病毒整合到宿主細胞的DNA鏈上后，由轉化基因發(fā)揮轉化功能，編碼的核致癌蛋白可與細胞抗癌蛋白結合，并使后者滅活，從而導致細胞的轉化。常見(jiàn)的DNA病毒有：EB病毒、SV40病毒等。RNA逆轉錄病毒，對動(dòng)物的致瘤作用非常廣泛，包括對爬行類(lèi)、禽類(lèi)、哺乳類(lèi)和靈長(cháng)類(lèi)等，主要誘發(fā)白血病、肉瘤、淋巴瘤和乳腺癌。 （二）、體內因素 長(cháng)期工作生活在同一環(huán)境，受到可能相同的外界環(huán)境刺激的人群中，只有少數人患腫瘤，即使在某種惡性腫瘤的高發(fā)區，該腫瘤的發(fā)病率也僅為0.1%~0.2%，可見(jiàn)在腫瘤的形成過(guò)程中，個(gè)體的狀況起著(zhù)重要的作用。 1、遺傳因素 通過(guò)觀(guān)察動(dòng)物和人類(lèi)腫瘤得到的大量事實(shí)證據表明腫瘤具有遺傳性。在世界各地實(shí)驗室培育的200多種純系小鼠各自有其自發(fā)性腫瘤的特殊類(lèi)型；不同人種好發(fā)的腫瘤類(lèi)型不同，同一種類(lèi)型的腫瘤在不同的種族中發(fā)病率顯示差異。歐美人乳腺癌、結腸癌發(fā)病率高；日本和中國人胃癌發(fā)病率高；非洲和東南亞人群中多見(jiàn)肝細胞癌，而在歐美人中較少見(jiàn)；猶太人幾乎無(wú)陰莖癌，宮頸癌也極罕見(jiàn)。在美國，白人多發(fā)皮膚癌，黑人中宮頸癌患者較多。這些現象的存在均可說(shuō)明腫瘤的遺傳性。 人們還發(fā)現若干遺傳性疾病和遺傳性缺陷與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。已發(fā)現約8%的人類(lèi)遺傳缺陷與240多種腫瘤的發(fā)生有關(guān)。如：21號染色體三體綜合癥病兒發(fā)生白血病比正常對照兒童高出20~30倍，發(fā)病年齡提早2~3年，患其它腫瘤的也比一般兒童高2~6倍。人白細胞抗原（HLA）異常與惡性腫瘤，如鼻咽癌有關(guān)。具有DNA修復系統遺傳缺陷的人，有很高的皮膚癌發(fā)生率，這一現象也間接說(shuō)明突變亦可能是腫瘤發(fā)生的本質(zhì)原因之一，而電離輻射及各種化學(xué)物質(zhì)的致癌基礎可能是它們具有的致突變效應。 對大多數與遺傳有關(guān)腫瘤的發(fā)生而言，遺傳僅是一種傾向，即由于遺傳或遺傳性疾病所具有的DNA或染色體改變，增加了對病毒、化學(xué)致癌物質(zhì)或物理性致癌因素的敏感作用，也影響了DNA分子的正常修復。 幾乎所有的人體惡性腫瘤均有染色體異常，每種腫瘤的染色體異常大多是非特異性的，但也并非沒(méi)有規律或隨機出現，而是具有一定的可重復性。如：約90%的慢性骨髓性白血病患者的瘤細胞中，第22對染色體之一的部分長(cháng)臂移位到第9號染色體的長(cháng)臂上，或較罕見(jiàn)地移位到其它染色體上；各種惡性淋巴瘤細胞的第14號染色體，常常重新排列；而腦膜瘤細胞則往往缺失或全部喪失第22號染色體。人體染色體異常的畸變還有集中分布在若干條染色體上的傾向。在急性粒細胞白血病，可見(jiàn)染色體畸變集中在5號與7號染色體單體缺失、8號與21號三體；17號長(cháng)臂等臂染色體則見(jiàn)于十多種腫瘤。 染色體是遺傳物質(zhì)的載體，染色體畸變必然與基因改變有關(guān)。研究表明，有兩類(lèi)基因可能與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)：一類(lèi)是癌基因，另一類(lèi)是抑癌基因。癌基因的表達產(chǎn)物對細胞增殖起正調節，它的前身為原癌基因。當原癌基因發(fā)生結構改變或表達過(guò)度，促生長(cháng)的作用過(guò)強，會(huì )引起細胞的過(guò)度增生。抑癌基因則是指細胞內一類(lèi)抑制細胞增殖，對抗癌基因作用的基因。不同種屬，不同種類(lèi)惡性細胞的抑癌基因的種類(lèi)亦不同。如：正常小鼠成纖維細胞和惡性轉化細胞雜交后，抑制惡性生長(cháng)的基因位于小鼠4號染色體；正常人成纖維細胞和中國倉鼠或金倉鼠惡性轉化細胞雜交后，抑制惡性行為的基因分別位于2號或1號染色體，而正常人成纖維細胞和人Hela細胞雜交后，抑制惡性行為的基因分別位于11及14號染色體。但近年來(lái)的大量資料表明，癌基因的含義很不確切，抑癌基因的含義也不確切。因為原癌基因是一大類(lèi)控制細胞生長(cháng)和分化的基因族，在幾億年前已存在，從單細胞生物一直到人普遍存在，而且其結構高度保守，在細胞中普遍表達。從進(jìn)化上看，原癌基因的出現遠早于腫瘤的發(fā)生。在正常生物體中原癌基因并不是靜止和不表達的基因，而是處于活躍的轉錄狀態(tài)，其產(chǎn)物與細胞的分化和生長(cháng)密切有關(guān)。如現已證明ras基因在成纖維細胞、上皮細胞可促進(jìn)細胞生長(cháng)甚至惡性轉化，而對某些神經(jīng)細胞起抑制生長(cháng)和促進(jìn)分化的作用。由此可見(jiàn)，原癌基因的功能是促進(jìn)生長(cháng)還是促進(jìn)分化，依細胞的種類(lèi)而有差異。在偶然的情況下，原癌基因被逆轉錄病毒所攝取和加工，變成病毒基因組中的一個(gè)組成部分，才具有了致瘤性?；蛟谕饨缰掳┮蜃幼饔孟?，部分原癌基因編碼發(fā)生了突變或基因擴增，使它們表達的基因產(chǎn)物的量或質(zhì)發(fā)生了改變，尤其是失去了原有調節系統的調節控制，同時(shí)也可能使部分抑癌基因失去活性，這些作用的總和導致細胞異常生長(cháng)和惡變。 關(guān)于腫瘤遺傳改變的另外一種假說(shuō)認為腫瘤是“漸成的”，或分化異常的結果。如：有人將一個(gè)黑小鼠畸胎瘤細胞移植到另一白色小鼠的早期胚胎，可產(chǎn)生正常的雜色后代。在此胚胎內生長(cháng)的許多不同的鼠組織中，發(fā)現攜有腫瘤供者細胞的遺傳標志的正常細胞。嵌和體的雄性小鼠與非嵌和體的雌性交配，產(chǎn)生的后代攜帶原有的畸胎瘤細胞的標志，即畸胎瘤細胞產(chǎn)生了正常精細胞。另一個(gè)例子是，將數種植物瘤組織（冠癭，Kostof遺傳性腫瘤）接枝于正常植物切莖的尖部時(shí)，生長(cháng)出正常發(fā)展的枝條，最后開(kāi)花結子。種子能成活并長(cháng)出正常植物。又有人將病毒引起的蛙腎癌細胞移植至一個(gè)受激發(fā)的去核蛙卵內，結果并不發(fā)生腎癌，而是形成正常蝌蚪。以上實(shí)驗中不同類(lèi)型的瘤細胞都是放到了一種特殊的微環(huán)境后又變成正常的。這種正?；?jīng)過(guò)許多代之后，仍是穩定的。因此可以推測腫瘤的產(chǎn)生可能是因為得不到分化和形態(tài)發(fā)生的適當刺激，當處于這個(gè)環(huán)境里時(shí)則不能形成正常結構。同樣的細胞回到正常組織的微環(huán)境時(shí)，因可能得到適當的信號而形成正常組織。 2、年齡 一般來(lái)說(shuō)，成年人中大多數惡性腫瘤的發(fā)病率隨年齡增長(cháng)而上升，但對不同腫瘤來(lái)說(shuō)還有所差別。消化系統（胃、食管、直腸、胰）惡性腫瘤和皮膚鱗狀細胞癌、基底細胞癌等的發(fā)病都隨年齡增長(cháng)而直線(xiàn)上升；支氣管癌的發(fā)病雖有同樣的趨向，但70歲后發(fā)病率下降；一些與激素有關(guān)的腫瘤，如乳腺癌、宮頸癌則在婦女絕經(jīng)期后發(fā)病有所下降。也有些腫瘤，如急性淋巴細胞白血病、骨肉瘤、睪丸癌等于兒童、青年時(shí)期和成人期出現兩個(gè)發(fā)病高峰。 3、性別 據統計如將性器官及與性激素有密切關(guān)系的器官（如乳房、前列腺）的腫瘤除外，女性腫瘤的發(fā)病率約為男性的40％～70％。就腫瘤類(lèi)別而論，男性中多見(jiàn)肺、鼻咽、胃腸道的腫瘤，女性中甲狀腺腫瘤較為常見(jiàn)。 性器官和與性激素密切有關(guān)的器官（卵巢、子宮、乳房、睪丸、前列腺等）是性激素的靶器官，這些器官的細胞上都有特異的性激素受體，導致所謂激素依賴(lài)性腫瘤的發(fā)生。典型的例子是卵巢卵泡膜瘤或顆粒細胞瘤分泌大量雌激素導致子宮內膜增生和腺癌形成。有人解釋肥胖女性乳腺癌和子宮內膜癌發(fā)病率高，與其體內合成雌激素，特別是雌酮的量增多有關(guān)，也與其腎上腺皮質(zhì)類(lèi)固醇轉變?yōu)榇仆男侍岣哂嘘P(guān)。某些腫瘤的發(fā)生除與體內激素不平衡有關(guān)外，外來(lái)的一些激素也有一定作用。應用多量雌激素的婦女發(fā)生子宮癌的危險性是不用藥婦女的6倍，應用5年以上者可增加至15倍。孕婦于妊娠早期使用己烯雌酚，有可能導致其女兒于青春期發(fā)生陰道或宮頸透明細胞癌。 除不同性激素可以影響不同性器官發(fā)生腫瘤外，腫瘤的發(fā)生在男女性別上的上述差異還可能歸咎于工作和生活環(huán)境的不同以及某些癌前期病變的影響。如：女性中膽管結石和慢性炎癥較為多見(jiàn)，作為癌前期病變，導致膽管腫瘤的發(fā)病率也較高。流行病學(xué)和動(dòng)物實(shí)驗都已證實(shí)吸煙與肺部支氣管鱗狀細胞癌和小細胞癌以及喉部鱗狀細胞癌的發(fā)生有密切關(guān)系。一般來(lái)說(shuō)，由于男性吸煙者多于女性，所以反映出男性肺癌和喉癌多于女性。但近年來(lái)有些國家中女性吸煙者不斷增多，女性肺癌的發(fā)病率也有所增高。這是生活習慣對腫瘤發(fā)生率的影響。 4、機體的免疫狀態(tài) 現在，機體免疫與腫瘤形成的關(guān)系已在臨床和實(shí)驗中得到證實(shí)。目前認為機體主要是通過(guò)細胞免疫，特別是T細胞、NK細胞、巨噬細胞以及體液免疫影響腫瘤細胞的形成和生長(cháng)。腫瘤常發(fā)生在免疫抑制或免疫耐受的宿主。原發(fā)性免疫缺陷者以及后天受理化因素等抑制免疫，特別是抑制細胞免疫者，惡性腫瘤發(fā)病率大為升高。原發(fā)性免疫缺陷者與同齡正常人群相比，惡性腫瘤發(fā)病率高達千倍。如：毛細血管擴張共濟失調患者細胞免疫和體液免疫兩種功能均降低，患者容易發(fā)生白血病及淋巴瘤等，亦可并發(fā)神經(jīng)角質(zhì)瘤、髓母細胞瘤、胃腺癌等多種腫瘤。器官移植術(shù)后應用大量免疫抑制劑的病人其惡性腫瘤的發(fā)生率是正常人的100倍，以淋巴瘤和上皮癌居多。在腎移植時(shí)，偶有不慎將腫瘤細胞與腎一起移植至免疫抑制的受者體內，而導致供者的腫瘤細胞迅速生長(cháng)和擴散，停止免疫抑制療法后，在某些病例中所移植的腫瘤被排斥?？傊?，免疫與腫瘤形成之間的關(guān)系十分復雜，腫瘤細胞在與各種免疫因素作用下不斷平衡與失衡，最終得以生長(cháng)或被消滅。 除以上所述各因素外，綜合因素對腫瘤發(fā)生的影響也越來(lái)越受到人們的重視。如：我國華南地區鼻咽癌較多見(jiàn)，在國外的華僑，鼻咽癌發(fā)病率比當地居民為高，但第二代以后發(fā)病率也會(huì )逐漸有所下降；非洲黑人肝癌多，而生活在美國的黑人肝癌并不多，說(shuō)明外界因素對癌癥的發(fā)生起了作用，這種作用可能受到多方面因素的影響，包括氣候、土壤、水質(zhì)、飲食、社會(huì )環(huán)境、生活習慣、精神狀態(tài)和特殊理化條件（如農藥等污染，促癌微量元素的量和分布）等。
二、腫瘤細胞形態(tài)、結構及組成的改變 腫瘤細胞由正常細胞轉化而來(lái)，正常細胞經(jīng)各種致癌因子的作用，有可能遺傳物質(zhì)發(fā)生改變，以后又經(jīng)其它因子的作用，這些改變了的細胞逐步發(fā)展為腫瘤。正常細胞與腫瘤細胞的差異是很復雜的細胞行為差異。目前，還難以在結構或分子標志的基礎上將單個(gè)正常細胞與腫瘤細胞區別開(kāi)。 1、腫瘤細胞的形態(tài)改變 一般來(lái)說(shuō)，腫瘤細胞比它們同源的正常細胞稍大，形態(tài)較不規則，細胞核較大，對多種染料的染色反應也較強。 2、腫瘤細胞的超微結構改變 腫瘤細胞與正常細胞之間在超微結構上的差別，迄今尚未發(fā)現質(zhì)的差別，而僅有量的差別，即僅有分化程度和異形程度的差別。 （1）細胞核 一般來(lái)說(shuō)，惡性腫瘤的核異形且大，核漿比例大，核膜常顯曲折且呈不規則形狀，核仁大且數目較多，核漿無(wú)異常而染色體組型常有異常，包括染色體數及結構的畸變等。 （2）細胞漿 在惡性腫瘤細胞中，往往可見(jiàn)有較多的核糖體。細胞漿中的分化結構，在相應的腫瘤細胞中通常表現為低分化的傾向，即這類(lèi)分化結構趨于減少或消失。 （3）細胞膜 腫瘤細胞膜常有較多的膜的延伸物，如：微絨毛、胞質(zhì)突起。有的膜上有偽足等臨時(shí)性結構。惡性細胞尚有較多的糖萼。一般較少聯(lián)結結構，有的甚至完全缺失。 3、腫瘤細胞的組成改變 惡性細胞與正常細胞在代謝、基因表達與調控等方面均有差異。幾乎所有代謝通路的酶系在惡性腫瘤中均有或多或少的異常，而酶系的異常又是基因表達和調控改變的結果。大量的研究證明，大多數實(shí)驗動(dòng)物及人的腫瘤細胞具有異常的抗原結構，且在機體內這些抗原可引起免疫應答。在實(shí)驗動(dòng)物不同的腫瘤間抗原性各不相同。而在人，來(lái)自同一組織的腫瘤常有共同的抗原結構，這些抗原大多數只有相對的特異性，故只能稱(chēng)其為腫瘤相關(guān)抗原。
三、腫瘤細胞的生物學(xué)行為 腫瘤細胞的基本生物學(xué)行為表現為細胞的增殖與分化調控的失調。把正常細胞予以長(cháng)期培養或在體外以致癌因子處理后，也能在體外產(chǎn)生腫瘤細胞。在這些條件下，正常細胞會(huì )經(jīng)歷一個(gè)類(lèi)似體內腫瘤細胞形成的轉化過(guò)程。目前，人們主要運用這些轉化細胞作為研究腫瘤細胞性狀特征的材料。 在體外培養條件下，轉化細胞與正常細胞的表現有一些差異：正常細胞的增殖必須要有固體的支持物，而轉化細胞則能夠在半固體培養基中或懸浮培養中生長(cháng)。正常細胞的集落常僅由有規則排列的單層細胞組成，細胞在支持物上貼壁良好；而轉化細胞的集落常常由彼此堆疊的幾層細胞組成，所能達到的終點(diǎn)細胞密度遠比正常細胞高，細胞不大貼壁、圓縮并呈雜亂分布。 在體外培養連續傳代過(guò)程中，正常細胞在經(jīng)若干次細胞傳代后，細胞就衰老并停止增殖。如：人的成纖維細胞一般可傳50-70代。而轉化的哺乳類(lèi)細胞似乎具有無(wú)限的生命力，能無(wú)休止地一代代增殖。 在體內腫瘤細胞的行為主要有以下兩個(gè)特點(diǎn)： 1、生長(cháng)失去控制 腫瘤細胞生長(cháng)失去控制具有無(wú)限增殖能力。成年動(dòng)物體內不少類(lèi)型的正常細胞很少再進(jìn)行分裂，雖然有些組織有一定數量的細胞更新，但是這些細胞增殖的數量是受到嚴格控制的，僅以分裂到足夠補充原有組織消耗為止。而腫瘤細胞則在一定程度上逃脫了這種控制，降低或失去了對激素刺激增殖的依賴(lài)性，同時(shí)也不因增殖后細胞密度的增加而停止增殖行為。 2、喪失生長(cháng)部位控制 惡性腫瘤細胞還喪失了正常細胞具有的部位控制反應，腫瘤細胞其生長(cháng)不僅局限于一定區域，且向周?chē)M織浸潤，甚至進(jìn)一步向遠處轉移。
四、免疫移植屏障 腫瘤細胞或轉化細胞的惡性通常是把這些細胞注入動(dòng)物體內來(lái)檢驗的。許多腫瘤細胞顯示具有品系特異性的移植行為。若要使移植物被接受，那么腫瘤受體動(dòng)物與腫瘤供體動(dòng)物的組織相容性抗原必須是等同的。除了組織相容性抗原以外，腫瘤細胞可能還顯示一些特異的移植抗原，影響其接種到同基因個(gè)體體內的成瘤率。這些抗原在不同的腫瘤中各不相同。一個(gè)特殊的例子是表達有免疫耐受的艾氏瘤，它們能夠在所有小鼠品系內生長(cháng)。雖然尚有其它的一些例子表明腫瘤細胞能在遺傳學(xué)上無(wú)關(guān)的小鼠體內生長(cháng)，但大多數小鼠腫瘤顯示表面抗原的表達，并因此而遭受同種異基因小鼠的排斥。然而，若把腫瘤細胞移植到那些經(jīng)過(guò)免疫抑制處理（X線(xiàn)輻射、可的松和抗淋巴細胞血清等）而損傷了免疫防御機制的動(dòng)物體內，或采用那些免疫機制發(fā)育不全的動(dòng)物（新生動(dòng)物，裸鼠等）體內，那么免疫移植屏障可予以克服。
五、強的及弱的腫瘤性克?。嚎寺〔±韺W(xué) 腫瘤的三個(gè)主要特點(diǎn)：1、具有自我保持的細胞系，2、這些細胞系能優(yōu)先生長(cháng)，3、所形成的結構有缺陷。這些特點(diǎn)結合在一起，是腫瘤所特有的，但各個(gè)特點(diǎn)都分別能在非腫瘤的過(guò)程中看到。例如，在各種器官內細胞的反應性增生（激素誘發(fā)的增生，再生性增生等）可引起組織結構的顯著(zhù)改變，然而這些不典型增生，只要不伴有特殊細胞系的克隆性?xún)?yōu)勢生長(cháng)，就能保持其非腫瘤性質(zhì)。在預先照射過(guò)的動(dòng)物的造血組織內，植入的造血干細胞可以?xún)?yōu)勢生長(cháng)。但是這種克隆性增殖不是腫瘤性的，因為它最后仍形成正常的造血組織。 每個(gè)典型的腫瘤都具備這三項特征，但這些特征的具體表現在各個(gè)腫瘤間有很大差別。這些特征的特有的結合，成為一組腫瘤的特點(diǎn)，甚至某個(gè)腫瘤的特點(diǎn)。例如，惡性腫瘤能夠通過(guò)侵襲和／或轉移，在非同型組織中優(yōu)先擴展。擴展的方式可因腫瘤而不同。某些腫瘤只表現局部侵襲，而另一些則廣泛轉移。不同的腫瘤可有不同的轉移率，并可有不同的偏好轉移部位。 腫瘤性特點(diǎn)弱的腫瘤特別重要。這種病損內的細胞并不擴展到原來(lái)組織以外，并且只產(chǎn)生輕度不典型的組織結構。這種腫瘤大多數是條件性腫瘤；即它們的生長(cháng)需要特殊刺激。這類(lèi)腫瘤細胞系的壽命是否大多數為無(wú)限的，還不清楚，因為還沒(méi)有人持續地繁殖它們，或繁殖沒(méi)有成功。 如果這些弱腫瘤性克隆，在同型組織內生長(cháng)成清楚的結節，即可診斷為良性腫瘤。事實(shí)上，在人體和動(dòng)物病理學(xué)中，許多已知的良性腫瘤，可以認為是弱腫瘤性克隆。 應用現代方法來(lái)區別克隆的及非克隆的增殖物，發(fā)現所遇到的弱腫瘤性克隆的生長(cháng)，比預料可能遇到的遠為頻繁。動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊就是個(gè)未曾預料到的腫瘤性病損最引人注目的例子：近來(lái)的發(fā)現提出，每個(gè)斑塊可能是血管壁上輕微不正常平滑肌細胞的克隆性增殖的結果，即它是一種良性腫瘤。 某些弱腫瘤性克隆可以不長(cháng)成局部的結節，而是沿著(zhù)預先存在的正常組織結構擴展，與原位癌沿著(zhù)基底膜伸展的情況一樣。 在這些病例中，器官的大體結構可以沒(méi)有改變，被腫瘤性克隆占據的地方則只顯示輕微不典型的顯微結構，并可能還有一些功能上的異常。“陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥”可能是這種類(lèi)型腫瘤的一個(gè)例子。這個(gè)病理情況可能是在于骨髓造血細胞的克隆性增生，主要的病理表現是產(chǎn)生對溶血敏感性增強的紅細胞。其它某些血液病具有不同的臨床表現（頑固性貧血，骨髓纖維化），也可能是由于功能異常的造血細胞克隆的增殖。弱腫瘤性克隆的增生很可能不僅發(fā)生在骨髓，也會(huì )發(fā)生在許多其它器官中，并導致各種功能異常。這些克隆的優(yōu)勢生長(cháng)可以是許多免疫、內分泌、血液及代謝性疾病的基礎，過(guò)去卻從未懷疑過(guò)它們具有腫瘤性質(zhì)。也許，不遠的將來(lái)可能成為“克隆病理學(xué)”的世紀；不過(guò)目前它的發(fā)展才剛剛開(kāi)始，還不能預料它將推進(jìn)多少。
六、腫瘤的親源細胞 Pierce及Cox（1978）將腫瘤組織的不典型結構比作正常組織的漫畫(huà)，在大多數情況下，看了這個(gè)漫畫(huà)就能認出它模仿的是什么，就可以說(shuō)出每個(gè)腫瘤性克隆建立的這個(gè)組織與什么正常組織相似。腫瘤組織學(xué)診斷的主要工作之一就是找尋這些相似性，目前，它是病理學(xué)的一個(gè)分支。同時(shí)，在大多數情況下，還說(shuō)不出親體正常組織哪些特定的細胞變異類(lèi)型曾是腫瘤性克隆的親源細胞。 每個(gè)正常組織包含有許多向各個(gè)方向分化的及在分化的各個(gè)階段的細胞類(lèi)型。對造血系統中不同細胞型的內在關(guān)系了解較多，這個(gè)系統含有多能干細胞，可以維持自已到許多代并提供多種類(lèi)型的有關(guān)細胞前體。這些細胞前體（顆粒細胞的，紅細胞的，巨核細胞的等）各能產(chǎn)生一個(gè)或幾個(gè)系統的成熟細胞。 例如，顆粒細胞的前身是多元的，因為它們能產(chǎn)生顆粒細胞群落或巨噬細胞型的單核細胞群落。紅細胞的前身是單元的，因為它們只形成紅細胞后代。有時(shí)這些細胞被稱(chēng)為“顆粒細胞的”或“單核細胞的”干細胞。在各個(gè)系統里，經(jīng)過(guò)幾代的細胞分裂，形成了高度特化的（紅細胞，嗜中性細胞等）不能再增殖的成熟細胞（“自殺成熟”）。 成熟過(guò)程從多能干細胞到終末細胞不超過(guò)20代。其它細胞群體的結構遠不如造血系統的那么清楚。 某些上皮組織，如腸上皮或表皮，含有形態(tài)上未分化的細胞，產(chǎn)生成熟的特化細胞，這些成熟系統的終末細胞停止增殖而死亡。有些資料提出，在這些上皮組織內，形態(tài)上未分化的細胞群體在生物學(xué)上是異質(zhì)的：可能包含多能干細胞及幾種類(lèi)型的前體細胞，并經(jīng)后者開(kāi)始了各種系統的成熟過(guò)程。 一些其它組織可能也有呈樹(shù)狀發(fā)展的群體結構，包含多能干細胞及幾種成熟系統，后者的細胞具有從一部分向另一部分呈單方向運動(dòng)的能力。但是，為了確切證明一個(gè)群體具有這種結構，有必要設計一些方法使干細胞及前體細胞克隆化。直到如今，這只在造血系統內進(jìn)行了。因此，目前認為某些組織具有不同于樹(shù)狀發(fā)展的群體結構仍是有可能的。例如，某些組織的一些成熟階段可能是可逆的（逆分化），或全部群體可能由自我保持細胞組成，并且具有相似的成熟程度。 對腫瘤群體結構的了解并不比對正常群體結構的了解更清楚。在這方面只研究了幾種腫瘤類(lèi)型。其中之一是人類(lèi)慢性骨髓性白血病。這種白血病的腫瘤細胞具有特異的染色體標志（Ph' 染色體）。除了骨髓細胞，這種標志還見(jiàn)于紅細胞及巨核細胞系統。因此，雖然腫瘤群體的大部分細胞只朝一個(gè)方向分化，這個(gè)群體也包含能向幾個(gè)其它方向進(jìn)行成熟的多能干細胞。造血的多能干細胞可能是慢性骨髓性白血病的腫瘤性克隆的親源細胞。 另一個(gè)含有多能干細胞腫瘤的例子是小鼠畸胎瘤。這種腫瘤除去未分化的細胞之外，含有向各方向分化的包括所有三個(gè)胚層的衍生細胞：外胚層（如神經(jīng)組織、角化上皮），中胚層（如肌肉、軟骨、骨）及內胚層（腺上皮、食管）。 將一個(gè)瘤細胞移植到新宿主后，產(chǎn)生的結節含有與原來(lái)腫瘤相同品種的分化細胞類(lèi)型。顯然，畸胎瘤含有的多能干細胞幾乎能夠分化成成年生物體所有各種細胞類(lèi)型。這些腫瘤干細胞廣泛發(fā)展的潛能，相當于早期胚胎細胞具有的潛能。與正常的胚胎相比，畸胎瘤內形成的分化組織排列是紊亂的?；ツ讣毎龅恼Ｇ吧砑毎?，可能是早期胚胎的體細胞或原始的生殖細胞。 人及小鼠的漿細胞瘤，可以認為是由只能朝一個(gè)方向分化的細胞所產(chǎn)生的腫瘤的例子。每個(gè)漿細胞瘤的細胞只產(chǎn)生一種類(lèi)型的特異球蛋白，這種免疫球蛋白可當作移植抗原。純化某種漿細胞瘤株的免疫球蛋白，免疫之后，就能抵抗再次移植這種腫瘤細胞。這個(gè)結果說(shuō)明這些腫瘤中干細胞的表面攜帶著(zhù)特異免疫球蛋白。換言之，漿細胞瘤的親源細胞可能屬于B淋巴細胞的某些亞組；即這些親源細胞比產(chǎn)生慢性骨髓白血病的多能干細胞的分化程度更高。 許多腫瘤群體含有形態(tài)上未分化的細胞（腫瘤干細胞）及向一個(gè)特定方向分化的細胞系統（異質(zhì)性）。在成熟的最后階段的腫瘤性非干細胞，象同型的成熟正常細胞那樣喪失了增殖能力。例如，Pierce（1974）曾指出，不能用腫瘤里的角化細胞移植表皮樣癌。這些結果說(shuō)明腫瘤細胞可以分化為非腫瘤細胞?，F在，大部分腫瘤干細胞還是未知的。同時(shí)，對任何腫瘤組織性質(zhì)的分析，都應重視這種可能性，即許多腫瘤的成長(cháng)是來(lái)自具有廣泛發(fā)育潛力的多能干細胞。也應該注意到，動(dòng)物實(shí)驗已經(jīng)證明，通過(guò)克隆培養腫瘤細胞，可以選擇出任何一個(gè)腫瘤細胞都能誘發(fā)動(dòng)物腫瘤的細胞株（勻質(zhì)性）。
七、腫瘤的進(jìn)展 每個(gè)腫瘤群體均有一定的遺傳穩定性：一個(gè)瘤細胞系可以保持它的生長(cháng)需要，經(jīng)許多代不改變它的分化能力及擴展特點(diǎn)等等。然而這種穩定性不是絕對的，腫瘤群體的性質(zhì)可以經(jīng)常改變。由于這些改變，每個(gè)腫瘤的演化都是一個(gè)稱(chēng)為腫瘤發(fā)展或腫瘤演化的多階段過(guò)程。腫瘤性質(zhì)的改變稱(chēng)為進(jìn)展。給進(jìn)展所下的定義是：一個(gè)腫瘤通過(guò)它的細胞的一個(gè)或多個(gè)特性的不可逆的質(zhì)變而發(fā)育。根據上述腫瘤主要性質(zhì)的描述，進(jìn)展常常是由于自我保持的腫瘤干細胞不穩定的遺傳性質(zhì)的改變?？赡苓@些改變不是同時(shí)發(fā)生于所有的腫瘤干細胞，而是一個(gè)腫瘤細胞改變的結果；如果這個(gè)新克隆有生長(cháng)優(yōu)勢，它就逐步代替了原先存在的腫瘤群體。從定義上看，在進(jìn)展的過(guò)程中，細胞的新變種是從原先存在的瘤細胞，而不是從腫瘤內的正常細胞產(chǎn)生的。但也有相反的例子，例如，當一個(gè)腫瘤的間質(zhì)發(fā)生惡性變時(shí)，是在原先的腫瘤內形成一個(gè)新腫瘤，而不是原先腫瘤的進(jìn)展。 在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中形成的新細胞系，通常比原先細胞系的腫瘤性質(zhì)更強。新細胞系可能有一個(gè)使它發(fā)生優(yōu)先生長(cháng)的更為廣泛的條件。尤其是當條件性腫瘤發(fā)展到自主狀態(tài)時(shí)，例如依靠激素的腫瘤可以變成不依靠激素的。細胞擴展的途徑也可以變?yōu)椴惶x擇了。例如，只沿著(zhù)基底膜生長(cháng)的原位癌，可以進(jìn)展成為侵襲性癌。多細胞結構的缺陷程度也可能增加，例如，腫瘤干細胞可以失去分化為成熟細胞的能力；不典型形態(tài)結構的形成可能增加。在研究小鼠乳腺癌的基礎上，Foulds很早就提出進(jìn)展的六個(gè)普遍規律，可應用于動(dòng)物的各種腫瘤。 規律一：同一動(dòng)物不同腫瘤的進(jìn)展，是獨立進(jìn)行的； 規律二：同一腫瘤不同性質(zhì)的進(jìn)展，是獨立進(jìn)行的； 規律三：進(jìn)展與生長(cháng)無(wú)關(guān)，進(jìn)展可能發(fā)生于潛在的瘤細胞及生長(cháng)被抑制的腫瘤； 規律四：進(jìn)展可以通過(guò)逐步變化，也可以通過(guò)突然步驟； 規律五：進(jìn)展是依照發(fā)展的幾個(gè)選擇途徑之一進(jìn)行的； 規律六：進(jìn)展在宿主活著(zhù)的時(shí)候不一定達到終點(diǎn)。
八、腫瘤的浸潤和轉移 腫瘤的浸潤和轉移是惡性腫瘤的生物學(xué)特征之一，腫瘤的浸潤是腫瘤轉移的前奏。 通常，腫瘤浸潤發(fā)生于惡性實(shí)體瘤，但個(gè)別良性腫瘤有時(shí)也顯示浸潤，甚至一些瘤樣病變也可顯示浸潤現象。但這些病變本屬良性，即使有浸潤也不發(fā)生轉移。腫瘤細胞侵入周?chē)g質(zhì)后，一般都在基質(zhì)中壓力最小處增殖生長(cháng)，形成很不規則的腫塊。浸潤的腫瘤細胞可進(jìn)而侵襲鄰近的淋巴管和血管。而在前列腺腺癌和唾腺腺樣囊性癌中，腫瘤細胞可沿神經(jīng)周?chē)g隙浸潤。腫瘤也可通過(guò)漿膜或粘膜下間隙在漿膜或粘膜面生長(cháng)，如：宮頸癌向宮腔擴展。 腫瘤轉移的發(fā)生率在惡性腫瘤中較高。有人統計，60%以上的惡性腫瘤患者于初次就診時(shí)已發(fā)現有轉移。 不同類(lèi)型的腫瘤發(fā)生轉移的傾向性不同。通常分化差、惡性度高、生長(cháng)快、體積大、病程晚的腫瘤易發(fā)生轉移。但也有例外，如：分化差的皮膚基底細胞癌、唾腺腺樣囊性癌、軟骨肉瘤等可造成明顯的局部浸潤和破壞，但少有轉移。顱內的惡性膠質(zhì)細胞瘤、室管膜瘤等很少向顱外器官轉移。而分化好的甲狀腺濾泡型癌在早期病變甚為局限、浸潤尚不明顯時(shí)即可發(fā)生遠處轉移。黑色素瘤和某些軟組織肉瘤也可見(jiàn)同樣的情況。動(dòng)物實(shí)驗證明，從轉移的腫瘤細胞中可篩選出轉移性潛能高低不同的細胞。如：B16黑色素瘤細胞就有肺高轉移亞系、腦高轉移亞系和低轉移亞系。進(jìn)一步研究表明，不同腫瘤細胞或同一腫瘤的不同亞系間，遺傳密碼、細胞表面結構、代謝特性等都可能不相同。 不同類(lèi)型的腫瘤其轉移途徑的傾向性也不同。一般，癌多發(fā)生淋巴道轉移，肉瘤多沿血道轉移，但絨毛膜細胞癌、腎癌、前列腺癌等多有血道轉移至肺。同為肺癌，鱗狀細胞癌多經(jīng)淋巴道轉移，腺癌則傾向于血道和胸膜種植性轉移。 有些腫瘤還有一定的器官轉移傾向。如：前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌等好發(fā)生骨轉移；神經(jīng)母細胞瘤易發(fā)生肝和腎上腺轉移；乳腺癌除局部淋巴結轉移外，可有骨和腦的轉移；黑色素瘤則傾向于多臟器廣泛的轉移。有些部位，如：脾、胰、甲狀腺、心臟、橫紋肌、軟骨、皮膚等，轉移瘤甚為少見(jiàn)。 實(shí)驗證明，將不同的腫瘤細胞移植于相同的器官，或相同的腫瘤細胞移植于不同的部位，其侵襲力表現差異很大。如：將小鼠前胃癌細胞（FC）移植于同基因小鼠腎包膜下，在移植后2~3天即見(jiàn)明顯侵襲生長(cháng)；而將人食管癌細胞（ECA-109）移植于裸小鼠腎包膜下則需15天才見(jiàn)侵襲現象。人肺腺癌細胞（LTEP-a-2）移植于裸小鼠皮下組織不顯侵襲，但移植于肌肉和腹腔者則有明顯的侵襲現象。同樣，人食管癌細胞分別移植于裸小鼠腎包膜下和肌肉時(shí)均顯示侵襲，但腎包膜下移植者侵襲發(fā)生早（15天）且廣泛，肌肉的侵襲性則在移植后80天才發(fā)生。 轉移瘤與原發(fā)瘤相隔一定距離，不具有連續性。多數轉移瘤保留其原發(fā)瘤的生物學(xué)特性，但發(fā)生變異的也不少。多數轉化瘤分化更差，以致特殊結構喪失；也有分化更高，甚至出現原發(fā)瘤中較難發(fā)現的結構，如低分化鼻咽癌淋巴結轉移灶中顯示上皮角化；肝癌的肺轉移灶中顯示細胞內膽汁等。此外，轉移癌往往比原發(fā)癌有更強的生長(cháng)特性，細胞分裂指數有所增高。
九、細胞融合和染色體導入 （一）體外培養 通過(guò)轉化細胞與非轉化細胞的融合，而獲得的雜種細胞的性質(zhì)有三種不同類(lèi)型：表達轉化表現型、在某些特征方面表達為非轉化表現型、顯示為中間性質(zhì)。 1、表達轉化表現型的雜種 把取自L(fǎng)esch-Nyhan患者的SV40病毒轉化的人成纖維細胞（LN-SV40）與三種不同類(lèi)型的細胞：小鼠Cl1D細胞、WI-38人成纖維細胞及正常的小鼠巨噬細胞予以融合。這些融合中得到的全部雜種細胞均顯示出轉化表現型，即它們生長(cháng)到高的飽和密度、堆疊成幾個(gè)細胞層次、在軟瓊脂中生長(cháng)以及能被長(cháng)期培養。通過(guò)SV40轉化的人細胞與正常的小鼠巨噬細胞所獲得的雜種，除了具有體外的轉化表現型外，尚能在免疫缺損的小鼠（“裸鼠”）體內產(chǎn)生腫瘤。對一些不同細胞克隆的分析表明，體外轉化的表現型和體內致癌的表現型兩者均與人的第7號染色體的保留和SV40特異的T抗原的存在密切相關(guān)。若干轉化的巨噬細胞雜種含有一套正常的二倍體小鼠染色體，并且只多出一條人的第7號染色體，這意味著(zhù)轉化表現型乃是受整合到人的第7號染色體上的病毒基因所控制。而且，還意味著(zhù)在這個(gè)例子中的轉化表現型其行為表現為顯性特征。 2、表達為非轉化表現型的雜種 將SV40病毒轉化的人細胞與接觸抑制的小鼠3T3細胞雜交，雜種表達為非轉化表現型，是接觸抑制的，并且其生長(cháng)飽和密度比轉化的親本細胞要低。對大鼠肝瘤細胞（Fu5-5）與二倍體大鼠上皮樣細胞（BRL-1）間的雜種作了類(lèi)似的觀(guān)察，雖然大鼠肝瘤細胞喪失接觸抑制，但雜種細胞仍是高度接觸抑制的，類(lèi)似于上皮樣的親本細胞。此外，將小鼠L細胞與大鼠HTC肝瘤細胞予以融合（這兩種細胞類(lèi)型均喪失接觸抑制并顯示出多層堆疊），構成的雜種細胞呈現接觸抑制。兩個(gè)不同的轉化細胞系在其彼此融合后有時(shí)會(huì )產(chǎn)生出具有非轉化表現型的事實(shí)，可能是由于基因互補作用。但這些被研究過(guò)的“非轉化”的雜種似乎都能在體外長(cháng)期生長(cháng)，因此，即使這是一些能生長(cháng)到低飽和密度和看來(lái)是接觸抑制的雜種，但關(guān)于它們的真正表現型也仍然有疑問(wèn)。 3、顯示為中間表現型的雜種 一些雜種細胞，它們表達若干轉化特征和若干非轉化特征。一些起先顯示為轉化表現型的雜種，會(huì )從轉化表現型返轉為非轉化表現型的雜種細胞。 雖則轉化是與許多不同的表現型改變有關(guān)，但這些新特征的表達遠非為－個(gè)全或無(wú)的現象；它們或許是數量上的差異。此外，上面所列出的所有改變也不都是一成不變地在每一個(gè)轉化細胞系中發(fā)生。各種不同的轉化細胞系在其轉化表現型的表達方面的差異實(shí)際上乃是由于它們的遺傳異質(zhì)性，以及不同培養條件對不同變異體的選擇。這方面最顯著(zhù)的例證乃是從轉化細胞群體中分離出非轉化的返轉細胞?？磥?lái)轉化細胞群體中仍含有少量對接觸抑制敏感的細胞，然而，還沒(méi)有證據表明這種返轉細胞能再回復到二倍體染色體數目或恢復衰老現象。迄今尚沒(méi)有人能分離出一個(gè)完全正常的“返轉”細胞。 （二）雜種細胞在體內的生瘤力 1、腫瘤細胞雜種H-2抗原和腫瘤特異抗原的表達 Gershon和Sachs把L細胞與多瘤病毒誘發(fā)的腫瘤細胞系之間的雜種，接種到這兩個(gè)親本細胞起源的小鼠體內，發(fā)現這種雜種細胞不能在這兩種品系的小鼠身上產(chǎn)生腫瘤，但能殺死由兩個(gè)親本小鼠品系雜交而獲得的F1代小鼠。這個(gè)結果有力地表明，這種雜種細胞表達了兩種親本細胞典型的H-2抗原（小鼠的主要移植抗原）。此后的許多工作都清楚地表明，在帶有不同H-2抗原的細胞雜種中，H-2抗原是等表達的，但是在某些類(lèi)型的雜種中，親本細胞之一的H-2抗原已經(jīng)消失。 除了具有移植抗原外，腫瘤細胞的雜種還能表達SV40病毒、多瘤病毒、Rous病毒等特異抗原。 2、體外轉化與體內惡性的相關(guān)性 各種不同的轉化細胞系，在誘發(fā)腫瘤殺死宿主動(dòng)物能力方面完全不同。然而，在細胞系喪失接觸抑制、體外高終點(diǎn)細胞密度、軟瓊脂生長(cháng)能力以及在它們誘發(fā)體內惡性腫瘤之間，卻存在著(zhù)一個(gè)相關(guān)性。如：重新獲得生長(cháng)密度依賴(lài)抑制的SV40病毒轉化的3T3細胞株，其誘發(fā)腫瘤能力比原來(lái)的轉化細胞系要弱。然而，也發(fā)現有許多個(gè)別情況是例外的：具有轉化表現型的細胞不能在體內產(chǎn)生腫瘤，而一些在接觸抑制方面表現為正常的細胞，偶爾也可引發(fā)腫瘤。在這些矛盾中有許多可能是由于免疫屏障和對變異細胞的選擇。在體外條件下雖可選擇一些在培養中生長(cháng)良好的變異細胞，但這些細胞在體內不一定就引發(fā)腫瘤。另一方面，體內環(huán)境中選出的惡性變異體，可能在體外生長(cháng)，也可能不生長(cháng)。 3、雜種細胞的惡性度 Barski將兩種不同的小鼠腫瘤細胞系混合而獲得的雜種細胞接種到C3H小鼠體內時(shí)，可以高頻率的產(chǎn)生腫瘤。這兩種細胞系均始源于C3H小鼠，但是它們在同種同基因C3H小鼠體內誘發(fā)腫瘤形成的能力方面卻截然不同。一個(gè)腫瘤系（N1）是高度惡性的，而另一個(gè)腫瘤系（N2）則是不那么惡性的。Gershon和sachs接著(zhù)對兩個(gè)惡性小鼠細胞系之間的雜種進(jìn)行檢驗。他們注意到，這種雜種所具有的染色體組成比兩個(gè)親本基因組的染色體總數要少一些。當把這些細胞接種到合適的F1小鼠體內以檢驗惡性肘，便能在全部小鼠體內獲得腫瘤。幾年后，Scaletta和Ephrussi獲得了由Barski所研究的N1細胞與正常小鼠細胞之間的自發(fā)性融合。這種雜種細胞的核型看來(lái)是兩個(gè)親本核型的總和，并象轉化細胞系那樣能在體外生長(cháng)。而且還發(fā)現這些細胞是惡性的，因為它們在接種動(dòng)物中長(cháng)瘤的比例高。Silagi報道，來(lái)自高度惡性（C57BL）黑色素瘤與低度惡性的A9細胞（C3H小鼠的HGPRT-L細胞）所形成的雜種，在F1（C3H×C57BL）小鼠體內產(chǎn)生若干腫瘤。Defendi等將多瘤病毒轉化的小鼠胚胎細胞的低度惡性的兩個(gè)亞系，與來(lái)自新生小鼠的原代皮膚和肺的正常細胞予以融合，所獲得的雜種似乎比轉化的親本細胞更為惡性。然而，silagi和Defendi等，他們也均獲得了少量的雜種或雜種亞系，但都不能產(chǎn)生腫瘤。在解釋全部結果時(shí)，這些作者強調獲得了若干腫瘤這一事實(shí)，得出結論認為雜種細胞的表現型在體內的惡性行為方面表現為“顯性”特征。 4、惡性的抑制 Harris-Klein工作組把一系列極惡性的小鼠腫瘤與低生瘤力的小鼠細胞系（A9，B82）以及正常二倍體細胞予以融合，指出在某些情況下惡性能被抑制。A9細胞，當其種入X線(xiàn)輻射過(guò)的C3H新生鼠中，呈現出低水平的生瘤力。艾氏瘤細胞則是高度惡性的，能殺死全部宿主動(dòng)物。這兩種類(lèi)型細胞所形成的雜種顯示出低水平惡性，類(lèi)似于它的親本A9細胞?？磥?lái)，惡性度低的親本細胞能抑制艾氏瘤細胞的惡性。少數確已引發(fā)的腫瘤是由含有兩個(gè)親本細胞染色體特征的雜種細胞所組成的，唯染色體的總數減少了。艾氏瘤細胞-A9所形成的雜種細胞中，染色體主流數為128條，將這種雜種細胞接種動(dòng)物，大多數動(dòng)物并不發(fā)生腫瘤，但在少數例子中確有腫瘤出現，檢查腫瘤細胞的染色體主流數是80－90個(gè)。這個(gè)結果表明，絕大多數雜種細胞在其接種到動(dòng)物體內時(shí)是非惡性的，所發(fā)生的腫瘤乃是少數具有減少了染色體組成的雜種細胞的選擇性生長(cháng)造成。惡性的抑制或許取決于A(yíng)9細胞內少數特異染色體所產(chǎn)生的一些阻遏物。 化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤〔MSWBS瘤）、DNA病毒誘發(fā)的腫瘤（SEWA）以及RNA病毒誘發(fā)的腫瘤（YAC，YACIR），都有強的致瘤性，把A9細胞（致瘤性弱）與這些致瘤性強的腫瘤細胞株融合，獲得一系列雜種細胞，其結果與艾氏瘤細胞-A9雜種的結果相似。這些腫瘤細胞的惡性在與低惡性的A9細胞融合后受到抑制。當雜種細胞引發(fā)腫瘤時(shí)，這些腫瘤也顯示出染色體數目減少了。這個(gè)結果再一次表明，惡性與一些染色體的丟失有關(guān)。 Wiener等通過(guò)體外培養、小鼠接種，從低度惡性的A9細胞中篩選出A9HT細胞株，該細胞株呈現高度惡性，在注射的小鼠中有87%產(chǎn)生了腫瘤。低度惡性的A9細胞株與高度惡性的A9HT的染色體圖象卻是相似的。A9HT的染色體數目較少（缺失了4個(gè)染色體和3個(gè)染色體臂），甚至比A9更異質(zhì)性一些。把惡性的A9HT細胞與一系列惡性的小鼠腫瘤：艾氏、SEWA、MSWBS以及YACIR，予以融合。這些A9HT+腫瘤細胞的雜種全都是惡性的。與A9+腫瘤的雜種不同的是，A9HT+腫瘤的雜種細胞中，染色體組成基本上沒(méi)有減少。因此看來(lái)，雜種細胞產(chǎn)生的腫瘤直接起源于A(yíng)9HT雜種細胞，而不是起因于那些發(fā)生了染色體丟失的少數雜種細胞的選擇性生長(cháng)。 然而，A9HT雖是高度惡性的并且喪失了對其它腫瘤細胞惡性的抑制能力，它本身卻能被另外兩種細胞類(lèi)型所抑制。B82（與A9密切有關(guān)的另一種L細胞）與A9HT之間的雜種顯示出生瘤力降低。正常的二倍體淋巴細胞也抑制A9HT的惡性性質(zhì)，而在A(yíng)9HT+惡性淋巴瘤的雜種中則注意到?jīng)]有降低惡性。 Wiener等把不同的惡性腫瘤進(jìn)行融合，以了解非惡性細胞是否由于基因互補而產(chǎn)生。在12次實(shí)驗中，只有一個(gè)雜種（MSWBS+YACIR）顯示出生瘤力降低。在所有其它的例子中，雜種細胞均是高度惡性的。 Harris等分別觀(guān)察到高二倍體艾氏瘤細胞的腫瘤生成能力在與HGPRT-L細胞融合后受到抑制，并且觀(guān)察到惡性與非惡性基因組之間的染色體平衡似乎決定了雜種細胞的生瘤力。 Bordelon檢測了人+小鼠的雜種，以分析一個(gè)正常的人細胞的染色體是否能阻遏一個(gè)小鼠惡性細胞。把在體外呈現轉化表現型的小鼠惡性（RAG）細胞，與“正常的”二倍體人細胞系WI-38進(jìn)行融合。人細胞在免疫抑制的小鼠身上不能生長(cháng)，它們在Con A作用下也不大凝集，并且在體外很快地被轉化細胞所蔓延。然而，這類(lèi)雜種，接種入小鼠體內產(chǎn)生腫瘤，并且在體外顯示出轉化的性質(zhì)。而Stambridge等人應用微細胞雜交技術(shù)，證明了將人11號染色體短臂片段導入Wilm瘤細胞，可使細胞喪失在軟瓊脂中生長(cháng)的能力和在裸鼠體內的成瘤能力，但對瘤的形態(tài)、c-myc及c-sis的表達均無(wú)影響。用其它染色體片段，如13號染色體對Wilm瘤的成瘤能力并無(wú)作用。實(shí)驗表明，11號染色體的基因產(chǎn)物與腫瘤形成存在某種聯(lián)系。 Mintz和1llmensee的工作表明，惡性能被逆轉。他們發(fā)現，將惡性的畸胎瘤細胞注入小鼠胚泡內，可以產(chǎn)生正常的遺傳上鑲嵌型的小鼠。然而，因為所用的惡性細胞來(lái)自多潛能的畸胎瘤，且細胞有二倍體核型，這些結果的出現應屬于個(gè)別現象。許多屬于異倍體的其它類(lèi)型腫瘤以及呈現染色體異常的腫瘤，不能夠逆回正常核型。 5、惡性的隱性或顯性表達 按照Barski，Ephrussi等的結論，細胞雜種中的惡性行為是一個(gè)顯性特征，對于這個(gè)解釋最有力的支持乃是Croce和Koprowski他們關(guān)于SV40轉化的人細胞與正常的小鼠巨噬細胞之間雜種的工作。另一方面，Harris-Klein小組則認為惡性是一種遺傳缺陷，其行為是隱性特征。在正常的與惡性的細胞之間的雜種內，正常染色體彌補了這種缺陷。這些雜種細胞，只有當某些關(guān)鍵的染色體丟失的時(shí)候才會(huì )產(chǎn)生腫瘤，這些關(guān)鍵的染色體很可能是一些攜帶著(zhù)互補基因的正常染色體?，F在尚不能決定這兩種解釋究竟哪一個(gè)是正確的。也可能兩個(gè)都是對的。這是可以想象到的，例如，病毒與化學(xué)因素致癌的基本機理本就各不相同。由特異腫瘤病毒誘發(fā)的全部腫瘤細胞均具有相同的病毒特異抗原，并且似乎含有整合到宿主細胞染色體上的病毒基因。這些基因里面或許有一種特異的“轉化”基因，這種基因是顯性表達的，即使是在全部細胞基因均為完整的情況下也會(huì )使細胞呈現為轉化表現型或惡性表現型。而化學(xué)和物理的致癌因子雖然會(huì )誘發(fā)各種染色體斷裂和基因缺損，其中有一些可以導致轉化和惡性，但可能不會(huì )另加遺傳信息。非病毒因子所誘發(fā)的腫瘤，它們在抗原性和核型方面彼此各異，每種腫瘤均呈現它們各自的獨特性。正由于這種異質(zhì)性，通過(guò)把各種不同的腫瘤細胞彼此融合，或與正常細胞融合而產(chǎn)生的雜種細胞，才會(huì )顯示出基因互補作用，從而呈現為非惡性的或非轉化的表現型。然而，如Harris和Klein所指出的，小鼠腫瘤雜種的染色體乃是不穩定的，并且顯示出染色體分離現象。因此，當互補的染色體丟失時(shí)，就會(huì )分離出惡性細胞。 惡性的演化過(guò)程可能是由一系列會(huì )遞增性地產(chǎn)生異常細胞群體的階段構成，－些病毒和化學(xué)因子就可能在腫瘤演進(jìn)過(guò)程的各個(gè)不同階段起作用。再者，惡性中有一些可能是屬于細胞分化紊亂，這時(shí)DNA分子的遺傳信息內容沒(méi)有變化，而是決定轉錄與轉譯模式的調節路線(xiàn)發(fā)生了改變。惡性細胞以及分化了的正常細胞類(lèi)型也都會(huì )表現出一系列自我維持的調節狀態(tài)，這種調節狀態(tài)是十分穩定的，且能被子細胞所承襲。在一定的環(huán)境條件下，外環(huán)境的改變會(huì )誘使一種狀態(tài)轉變成另一種狀態(tài)。
（翟 羽）
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