欧美性猛交XXXX免费看蜜桃,成人网18免费韩国,亚洲国产成人精品区综合,欧美日韩一区二区三区高清不卡,亚洲综合一区二区精品久久

主要結論：

投資建議:

投資要點(diǎn)：

1、病理分析

乙型肝炎病毒是中國感染面積最大的病原體。學(xué)術(shù)上把它歸為非致病性病毒，這與人們的普遍認識大相徑庭。乙肝病毒會(huì )引發(fā)肝癌，為何又定義為非致病性病毒？

乙肝病毒感染后，如果處于活躍期，臨床上通常稱(chēng)為“大三陽(yáng)”，感染病毒的病理細胞會(huì )釋放大量的病毒抗原，這些抗原中表面抗原會(huì )激活免疫系統，召集免疫細胞，發(fā)生免疫反應；E抗原則會(huì )影響免疫系統，使免疫系統在分化上失去原有的平衡。

人體免疫系統包含兩大互相遏制的子系統：細胞免疫系統和體液免疫系統。它們在分化上是由一個(gè)“祖先”分化而來(lái)，而這兩套子系統各司不同的責任。細胞免疫，主要負責對細胞結構的生物體進(jìn)行識別攻擊和清除。體液免疫主要負責對游離于體液之內的非細胞結構的生物大分子進(jìn)行識別中和和清除。處于兩套系統分化末端的相關(guān)細胞分泌了不同的蛋白質(zhì)，臨床上稱(chēng)為細胞因子，這些因子能夠遏制對方系統末端細胞的分化和活化。這種現象導致正常人體內兩套系統在數量與活性方面幾乎相當，處于平均的平衡狀態(tài)。

E抗原的大量釋放，直接影響了人體免疫系統的失衡，在大三陽(yáng)病人體內，E抗原改變了人體的免疫系統結構，細胞免疫系統的數量與活性被大幅下調了。細胞免疫負責對細胞結構的生物體進(jìn)行識別攻擊和清除，能夠識別感染病毒的病理細胞并進(jìn)行清除。如果細胞免疫被下調，大三陽(yáng)病人的病理細胞將無(wú)法得到清除，這將導致病毒無(wú)法被徹底清除。而表面抗原引發(fā)的體液免疫反應，無(wú)法根除病理細胞，無(wú)法徹底阻止病毒抗原的持續釋放，這將導致持續的體液免疫發(fā)生，這是乙肝慢性化的主要原因。

乙肝慢性化之后，經(jīng)常會(huì )在病理細胞周?chē)l(fā)生免疫反應，臨床上稱(chēng)為炎癥。炎癥的后期，免疫系統會(huì )釋放一些細胞因子來(lái)刺激再生因為炎癥反應而損耗的組織細胞，臨床上稱(chēng)為生長(cháng)因子。肝臟組織由幾種不同的細胞構成，這些細胞在生長(cháng)因子的作用下會(huì )再生出新的細胞，但可惜的是他們的生長(cháng)速率不同。在長(cháng)期反復多次的炎癥及細胞因子作用下，生長(cháng)速率不同細胞在組織層面會(huì )表現出巨大差異，原本光滑的肝臟表面變得凸凹不平，毛細血管受到的環(huán)境壓力得到改變，血液動(dòng)力學(xué)改變，對局部組織形成供血不足。這造成了肝硬化、肝局部組織壞死、變異的巨大風(fēng)險，從而在接近20年的長(cháng)期慢性炎癥作用下，慢性乙肝演變成為肝癌。

2、藥品設計

重慶啤酒旗下子公司重慶佳辰生物投資的多肽型治療性乙肝疫苗，主要成分是45個(gè)氨基酸的多肽，通過(guò)化學(xué)合成的方式制備，使用直接注射的方法打入靜脈。45個(gè)氨基酸分別編碼了三個(gè)抗原表位：PreS2蛋白的B細胞表位，破傷風(fēng)桿菌肉毒素的Th細胞表位，Core蛋白的CTL細胞表位。所謂表位，是一串大于9個(gè)氨基酸的多肽，是能夠刺激免疫系統發(fā)生反應的最小多肽片段。很明顯，B細胞表位是為了刺激形成抗體，中和體液中的游離病毒，CTL細胞表位是為了刺激形成殺細胞毒反應，以病毒抗原Core蛋白為靶點(diǎn)，殺傷標記有Core蛋白的病理細胞。

病毒在人體內的存在方式，基本上可以看作兩種：游離在體液中和感染在細胞內。B細胞表位和CTL細胞表位的設計，考慮了病毒的兩種存在形式，從理論上能清晰的看到根除病毒的原理。破傷風(fēng)桿菌肉毒素的Th細胞表位，是已知多肽分子中最強的免疫因子，能夠強烈的調節免疫系統的“祖先”向細胞免疫分化，是E抗原的逆向功能因子。破傷風(fēng)桿菌肉毒素的Th細胞表位從設計上保障了病人體內免疫系統的再平衡，強化了細胞免疫子系統的活躍程度，為其末端的CTL反應打下基礎。CTL反應就是細胞免疫末端的一種識別并殺滅病理細胞的特異性免疫效應。

廣州藥業(yè)旗下子公司廣州拜迪生物投資的治療性乙肝基因疫苗，主要成分為2個(gè)質(zhì)粒分子，在上臂和大腿骨骼肌注射四針后在體電脈沖，使周邊組織細胞吸納質(zhì)粒分子。兩個(gè)質(zhì)粒的載體都是pVAX質(zhì)粒，FDA指定的唯一能用于人體實(shí)驗的質(zhì)粒載體。所謂質(zhì)粒載體，是一段閉合雙鏈環(huán)狀的DNA序列；可將目標基因插入載體后，傳遞到細胞中，可獨立或者整合表達目標基因。廣藥的雙質(zhì)粒分別插入了PreS2－S融合蛋白基因，白介素2－干擾素伽瑪融合蛋白基因。

白介素2和干擾素伽瑪都是細胞免疫的細胞因子，在體液中能夠活化和強化細胞免疫系統的分化，具有與E抗原的拮抗功能。如此設計目的是為了糾正病人免疫系統，與破傷風(fēng)桿菌肉毒素的使用目的一致，只不過(guò)破傷風(fēng)桿菌肉毒素的作用靶點(diǎn)在分化上更早一步，具有更強的作用。

3、藥理分析

乙肝病毒感染人體之后，并不是全部慢性化，尤其是在感染成年人之后，部分人群會(huì )以急性化感染的方式，快速的來(lái)一次強烈的炎癥反應，之后徹底清除病毒，而不會(huì )變成慢性乙肝。為什么有些人會(huì )急性化感染，而有些人則演變成為慢性化感染？

急性化感染的病人，細胞免疫活性極高，CTL反應非常劇烈。慢性化感染的病人，則幾乎檢測不到CTL反應，甚至是其他非特異性的細胞免疫反應。如果能將慢性化感染的病人急性化，是否就找到了解決乙肝病毒的法寶？其實(shí)如果真的能夠一次性的徹底清除病理細胞，徹底清除毒源，乙肝病毒即可得到根治。在這一點(diǎn)上，重啤和廣藥的藥物設計達到了共識：破傷風(fēng)桿菌肉毒素與白介素2－干擾素伽瑪融合蛋白的設計，都是為了誘導病人的急性化。

但這只是充分條件，在缺乏必要條件的基礎上，依然無(wú)法得到正確的結論。廣藥選擇用質(zhì)粒載體，用在體電脈沖的方法注射到上臂和大腿的相關(guān)細胞，理論上廣藥的初衷是想注入樹(shù)突狀細胞，可能因為不能定向脈沖，骨骼肌中應該也有大量質(zhì)粒殘存。樹(shù)突狀細胞是免疫系統中的交通警察，同時(shí)也是醫生。它將外來(lái)的蛋白質(zhì)進(jìn)行切割，把適合體液免疫的表位和適合細胞免疫的表位剪開(kāi)，分別刺激不同的系統，得到不同的免疫反應。

重啤的多肽疫苗在這一點(diǎn)上與廣藥產(chǎn)生了分歧。廣藥認為病人的樹(shù)突狀細胞功能上受到影響，只有通過(guò)質(zhì)粒將外來(lái)蛋白質(zhì)的基因帶到樹(shù)突狀細胞體內，進(jìn)行表達；而這種方式類(lèi)似于病毒的感染；這種方式下樹(shù)突狀細胞能夠更多的產(chǎn)生適合細胞免疫的表位，來(lái)刺激細胞免疫系統。重啤則認為病人的樹(shù)突狀細胞功能上沒(méi)問(wèn)題，只要在體液中遇到外來(lái)蛋白質(zhì)，就能夠抓住并刺激細胞免疫系統，所以重啤直接設計了B細胞表位和CTL細胞表位的多肽，在細胞外與樹(shù)突狀細胞作用，直接來(lái)對免疫系統形成刺激，生成抗體和CTL。

復旦大學(xué)聞?dòng)衩吩菏康目乖贵w免疫復合物藥物設計也體現出聞院士對病人樹(shù)突狀細胞功能的擔憂(yōu)，認為乙肝病毒的耐受是樹(shù)突狀細胞功能受到病毒影響，不做為的結果。所以她將表面抗原與表面抗體的Fc片段融合，通過(guò)樹(shù)突狀細胞表面的Fc片段受體的作用，大幅提高樹(shù)突狀細胞的剪刀和刺激功能。事實(shí)證明，以樹(shù)突狀細胞功能失效為前提的藥物設計，最終沒(méi)有找到問(wèn)題的核心矛盾，抗原抗體免疫復合物幾乎失敗，無(wú)法根除病毒?？乖贵w免疫復合物沒(méi)有成功的原因有兩點(diǎn)，第一是沒(méi)有改變兩套系統的平衡狀態(tài)，細胞免疫應答低弱；第二則是樹(shù)突狀細胞沒(méi)出問(wèn)題，而設計的表面抗原出了問(wèn)題。

樹(shù)突狀細胞如果在病人體內受到影響不工作，那么也不會(huì )形成常年多次的體液免疫反應，造成慢性炎癥，導致肝臟組織的硬化。所以正式乙肝的慢性化感染，證明了樹(shù)突狀細胞的功能正常，常年刺激體液免疫系統。乙肝耐受的核心問(wèn)題應該是細胞免疫水平的底下，無(wú)法一次性消滅病理細胞，導致游離病毒顆粒的再活躍。所以重啤的乙肝疫苗在設計上能夠刺激樹(shù)突狀細胞行使功能，達到特異性的刺激免疫系統的目的。

廣藥的疫苗設計，在免疫系統平衡層面已經(jīng)有所考慮，但在特異性免疫方面有所欠缺。PreS2與S的融合蛋白，從理論和實(shí)際層面看，都缺乏CTL表位！PreS2與S蛋白都是病毒顆粒的囊膜蛋白，在病毒感染細胞的過(guò)程中起到重要作用。但是這些表面蛋白卻缺乏CTL表位；這樣能夠保護病毒顆粒在游離狀態(tài)時(shí)不刺激產(chǎn)生細胞免疫，使得其在感染細胞后，不會(huì )被細胞免疫系統快速的清除。而病毒感染之后，卻大量的釋放E抗原來(lái)下調細胞免疫系統，使得細胞免疫系統的功能逐漸減弱，導致慢性化。所以從有效性的角度來(lái)看，廣藥疫苗的設計沒(méi)有考慮到CTL反應的靶向性，PreS2與S蛋白均無(wú)法給CTL提供靶標，使得機體無(wú)法得到特異性的細胞免疫反應。盡管白介素2和干擾素伽瑪能夠逆轉細胞免疫系統，但因為缺乏靶向性，CTL不知道要攻擊誰(shuí)，導致病理細胞無(wú)法被徹底清除。但由于表面抗原擁有較強的B細胞表位，相信用藥后能產(chǎn)生大量的抗體，短時(shí)間內能抑制游離病毒的存在。

DNA疫苗和IC復合物疫苗都想從樹(shù)突狀細胞入手解決乙肝免疫耐受，從原理上沒(méi)有找到核心問(wèn)題，成功的概率較小。而且單從這個(gè)角度看，兩者的不同之處僅僅在于一種是從樹(shù)突狀細胞內部表達，一種是在樹(shù)突狀細胞外部接觸，由于樹(shù)突狀細胞功能沒(méi)有缺失，所以他們沒(méi)有本質(zhì)的區別。廣藥疫苗設計中起到作用的是白介素2和干擾素伽瑪的融合蛋白基因，表面抗原蛋白基因的設計由于缺乏CTL表位，無(wú)法形成特異性的細胞免疫，故無(wú)法根除病毒。換句話(huà)說(shuō)，如果廣藥疫苗設計中選用PreS2+Core的融合蛋白基因，或許就能夠徹底根除病毒，而這種設計與重啤疫苗的設計幾乎相同：破傷風(fēng)桿菌肉毒素雖然比白介素2和干擾素伽瑪的功效強大的多，但其設計的目的是一致的。從這一點(diǎn)來(lái)看，重啤的疫苗設計是最合理精妙的。

4、實(shí)驗結果與風(fēng)險分析

重啤的治療性疫苗，2006年5月份開(kāi)始二期A，48名實(shí)驗病人，24名對照，北大人民醫院與重慶西南醫院各12名用藥組。48周之后2007年4月份，病人基本沒(méi)有免疫應答，被視為失敗。2008年8月份，“失敗”后第二次隨訪(fǎng)，重慶西南醫院的12例病人脫靶2例，出現2例E抗原轉陰病人。2009年4月份，重新開(kāi)始二期B臨床實(shí)驗，分北方組360名和南方組396名實(shí)驗病人，分別注射6針和15針，分別觀(guān)察76周和48周。目前北方組已經(jīng)完成76周觀(guān)察的病人39名，13名陰性對照，12名E抗原轉陰，其中4名表面抗原抗體雙陽(yáng)性，另外5名E抗原抗體雙陽(yáng)性；E抗原血清學(xué)轉化率超65%，4名表面抗原抗體雙陽(yáng)性的病人，極有可能成為表面抗原轉陰的徹底治愈病人。2011年9月底北方組所有360名病人實(shí)驗完畢，揭盲。2011年12月底南方組所有396名病人實(shí)驗完畢揭盲。

廣藥的治療性疫苗，2008年5月開(kāi)始二期A，39名病人，11例陰性對照，6例單獨用藥，22例拉米夫定聯(lián)合用藥。2010年7月完成二期A，單獨用藥組2例E抗原轉陰，聯(lián)合用藥組脫靶一粒，其他7例E抗原轉陰。擬2011年第一季度開(kāi)展二期B臨床。廣藥總工程師劉菊妍女士認為廣藥治療性疫苗二期B階段的主要臨床實(shí)驗在于聯(lián)合用藥中測試病毒反跳的概率。從某種意義上講，廣藥承認其疫苗無(wú)法產(chǎn)生徹底根治的效果，故只能通過(guò)與拉米夫定的聯(lián)合用藥方式，保持其多年較低病毒反跳概率的臨床意義。其內在原因即在于廣藥疫苗盡管刺激了細胞免疫系統，但由于無(wú)法提供CTL表位，從而無(wú)法提供CTL攻擊的目標，導致病理細胞無(wú)法得到清除，從而無(wú)法清除病毒。

重啤的疫苗如果不是發(fā)明人吳玉章教授的堅持，恐將半途而廢。一期的臨床觀(guān)察期僅24周，正常人的免疫應答全部處于高位。而二期A的臨床觀(guān)察期48周，病人仍幾乎沒(méi)有應答。醫生絕望，股價(jià)暴跌。吳玉章教授堅持半年自費隨訪(fǎng)實(shí)驗病人，終于在2年后發(fā)現療效。兩套免疫系統相互遏制，破傷風(fēng)桿菌肉毒素與E抗原相互拮抗，沒(méi)有長(cháng)期的作用根本無(wú)法扭轉極度的失衡。

重啤的疫苗的風(fēng)險還在于受眾相對較窄。由于多肽設計用來(lái)在樹(shù)突狀細胞外直接通過(guò)接觸的方式刺激免疫系統，為了作用的高效，疫苗設計了針對東亞最廣大人群的基因型樹(shù)突狀細胞做靶點(diǎn)的多肽，這在某種程度上限制了其他基因型病人對這種多肽的使用。但實(shí)際上，只要劑量加大，觀(guān)察期適當延長(cháng)，其他基因型病人也會(huì )被多肽作用，因為本身不同基因型的樹(shù)突狀細胞間差異不明顯。

廣藥的基因疫苗在有效性上由于無(wú)法形成特異性的CTL反應，導致無(wú)法徹底根除病毒，更為關(guān)鍵的是在安全性上有著(zhù)先天不足。全球目前仍沒(méi)有上市過(guò)一例基因疫苗，醫生主要擔心基因疫苗在人體內復雜環(huán)境下的代謝問(wèn)題。尤其是通過(guò)在體電轉化的方式，可能轉化進(jìn)了骨骼肌等細胞。由于質(zhì)粒中帶有白介素和干擾素等人源性基因，其發(fā)生同源重組的概率大幅提升?；蛞呙缭诩毎械碾S機重組或者同源重組導致外源基因啟動(dòng)子的隨機插入，引發(fā)需要長(cháng)期觀(guān)察才能得到結論的風(fēng)險問(wèn)題，是各國藥品監管部門(mén)沒(méi)有放行基因類(lèi)藥物的主要原因。廣藥的基因疫苗也可能面臨如此問(wèn)題，很難相信一個(gè)本身設計存在問(wèn)題導致功效不佳，只能做為低端核苷類(lèi)似物輔助用藥的藥品，能夠成為全球第一支基因藥物。至于“基因疫苗比蛋白質(zhì)疫苗技術(shù)更先進(jìn)”一說(shuō)，這純粹是無(wú)稽之談，藥品的好壞看的是設計和功效。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)比基因組學(xué)技術(shù)不知道要先進(jìn)多少倍。另外，二期B需要大規模的陰性對照病理，這將是導致廣藥研發(fā)進(jìn)度低于預期的又一可能因素。

行業(yè)上市公司投資機會(huì )評述：

綜上所述，重啤的多肽治療性乙肝疫苗在設計上更加巧妙，考慮到對細胞免疫系統的活化與特異性細胞免疫反應的靶點(diǎn)設計，成為安全高效的新型藥物。廣藥的基因疫苗，在設計上考慮到細胞免疫系統的活化與體液免疫的刺激，具有一定的臨床意義，但由于無(wú)法清除病理細胞，其有效性比較受到限制。另外由于國際上尚未有基因藥物的先例，這也將是一個(gè)重要的風(fēng)險點(diǎn)。建議堅定持有重啤，2011年將是價(jià)值投資得到回報的一年。