趙巖教授：JAK抑制劑將引領(lǐng)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療新變革！
類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎是一種多細胞因子共同作用所致的疾病，針對單細胞因子的大分子靶向藥如腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑等，雖然給RA治療帶來(lái)了突破，但也遇到了治療效果繼續提升的瓶頸。近年來(lái)，JAK抑制劑的問(wèn)世，為RA治療的進(jìn)一步提升帶來(lái)了曙光。
日前，在中國醫師協(xié)會(huì )2019年風(fēng)濕免疫科醫師分會(huì )年會(huì )上，北京協(xié)和醫院風(fēng)濕免疫科趙巖教授發(fā)表了題為《JAK-STAT通路：RA治療的變革者？》的演講。趙巖教授為觀(guān)眾詳細剖析了JAK-STAT通路的機制，并探討了該通路為臨床治療帶來(lái)的啟示。他認為：“JAK抑制劑有望成為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療的變革者。”JAK-STAT通路：免疫疾病治療新靶點(diǎn)
細胞因子是由機體多種細胞分泌的，具有調節固有免疫和適應性免疫、調控細胞生長(cháng)分化及組織損傷修復的小分子蛋白質(zhì)，分為六大類(lèi)。包括：白細胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子家族、集落刺激因子、趨化因子和生長(cháng)因子等：具有刺激細胞生長(cháng)作用的細胞因子等近300種。與之相對應的細胞上的受體則又根據其膜外蛋白的結構分為免疫球蛋白型受體、I型細胞因子受體（又稱(chēng)為造血因子受體）、II型細胞因子受體（又稱(chēng)為干擾素受體）、III型細胞因子受體（又稱(chēng)為腫瘤壞死因子受體）和G蛋白偶聯(lián)受體等。介導了不同細胞因子的信號傳導。在人體內，不同細胞因子傳導通路各不相同。目前已知與免疫相關(guān)的細胞通路有幾十種，其中JAK-STAT是介導細胞因子數目最多的一條信號通路，主要介導Ⅰ/Ⅱ型細胞因子的傳遞（圖1）。在JAK-STAT通路中，細胞因子與受體結合，導致受體胞內端二聚體化，磷酸化并激活與之相連的JAK；激活的JAK磷酸化受體上的酪氨酸殘基暴露出STAT的結合位點(diǎn)SH2。STAT通過(guò)SH2結構域與磷酸化的受體結合繼而發(fā)生磷酸化。磷酸化的STAT形成同源二聚體，暴露其核定位序列（NLS）進(jìn)入細胞核從而調節細胞的基因的轉錄和復制。JAK家族共包括JAK1、JAK2、JAK3、Tyk2四種蛋白，不同的JAK組合傳導的信號也各不相同（圖2）。如JAK1-JAK2對免疫功能具重要的影響，如Th1細胞分化、NK細胞和巨噬細胞細胞激活等；而JAK2-TYK2則主要介導IL-12/23細胞因子的信號，調節IL-17分化等，與炎癥密切相關(guān)。基礎研究的深入給臨床工作者帶來(lái)了更多的啟示，JAK通路已成為自身免疫病、自身炎癥性疾病和腫瘤治療的重要靶點(diǎn)。JAK抑制劑：類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療的變革者？
在應用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療前，JAK抑制劑已經(jīng)在真紅細胞增多癥等血液疾病的治療中嶄露頭角。首個(gè)應用于臨床的JAK抑制劑為JAK1/JAK2抑制劑，主要用于中高危的骨髓纖維化。在狼瘡的發(fā)病機制中，獲得性免疫與固有免疫均扮演了重要的角色，抑制JAK可同時(shí)對兩者產(chǎn)生一定影響。臨床研究證實(shí)，JAK抑制劑治療遺傳性狼瘡取得了較好的效果。而當前，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎已成為JAK抑制劑臨床應用最重要的研究領(lǐng)域。已在中國上市的托法替布、巴瑞替尼均為泛JAK抑制劑。趙巖教授認為，JAK抑制劑特異性是否越高越好，目前還沒(méi)有定論，需要進(jìn)一步臨床研究對此進(jìn)行探索。他指出，大分子靶向藥應用于類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療，仍存在著(zhù)許多無(wú)法克服的難點(diǎn)。比如大分子靶向藥只能與細胞外因子作用，通過(guò)靜脈或皮下給藥。其生產(chǎn)成本較高，運輸和儲存均存在一定難度。患者長(cháng)期接受治療，可能會(huì )產(chǎn)生抗抗體，從而出現過(guò)敏與耐藥。大分子靶向藥半衰期長(cháng)，對于患者有利有弊。在治療中，只有足量使用才能明顯阻斷單個(gè)細胞因子的信號傳導。最重要的是，大分子靶向藥在治療中存在“天花板”現象：其單藥療效未能超越甲氨蝶呤。為什么會(huì )出現這樣的現象？趙巖教授認為，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎為一種多因子共同參與、共同作用的疾病，針對單因素的靶向治療難以取得更理想的效果。而相對的，JAK抑制劑可直接或間接抑制絕大多數類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的致病因子。在臨床研究中，托法替布表現出明顯優(yōu)于甲氨蝶呤與阿達木單抗的療效，取得了突破性進(jìn)展。因此，在2012年，托法替布的上市取得了轟動(dòng)性的效應，被評為全美十大醫學(xué)新聞之首。JAK抑制劑能否為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的治療帶來(lái)變革？趙巖教授給出了肯定的答案。已有的臨床證據已證實(shí)，JAK抑制劑起效快，不需要橋接治療。治療中JAK抑制劑表現出了明顯的量效關(guān)系，這為臨床應用提供了方便的參考依據：大劑量可用于誘導治療，小劑量用于維持治療。趙巖教授認為，這或將成為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療從聯(lián)合用藥走向單藥全程管理的起點(diǎn)。此外，JAK抑制劑為可逆抑制，半衰期短，具有安全可控的優(yōu)勢。演講的最后，趙巖教授總結道：“Janus是雙面神，一面看過(guò)去，一面看未來(lái)。JAK抑制劑能否成為類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎治療的又一個(gè)新起點(diǎn)？我們拭目以待！”
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