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目前提出的關(guān)于真核生物起源的最流行的理論就是所謂的內共生學(xué)說(shuō)。在生物界，吞噬導致共生的現象可能客觀(guān)存在，有些共生可能較為松散（一眼就能看出兩者的區別，如圖1），有些共生甚至連痕跡都難以覺(jué)察到，如真核細胞的葉綠體和線(xiàn)粒體。

圖1 纖毛蟲(chóng)（Nassula ornata）與藻類(lèi)的共生現象（x 160倍）（來(lái)源：維姆-范-伊格蒙德）

但是，按照一般的想象，靠吞噬作用獲得DNA似乎是困難的，因為如果能消化細胞壁，那里面的DNA也可能早就被破壞了。如果是這樣的話(huà)，那即便是吞噬，DNA也應該是吞噬者的，但問(wèn)題就來(lái)了，吞噬者的核從何而來(lái)呢？當然，如果被吞噬者幸運地存活下來(lái)了，情況可能就不一樣了，即一旦它們與吞噬者形成了共生關(guān)系，兩者之間的基因交流或整合就有可能了。當然，當兩個(gè)不同物種形成寄生關(guān)系時(shí)，亦可能發(fā)生類(lèi)似的基因交流與整合。

此外，像綠藻這樣的真核藻類(lèi)是如何形成的呢？即便假設吞噬者是真核的，由于吞噬者應該是動(dòng)物性的，那吞噬者的細胞壁是如何轉化成綠藻這樣的植物性細胞壁的呢？而植物和動(dòng)物的細胞壁是絕然不同的。再退一步，即便承認真核生物是一種由吞噬、共生或寄生形成的不同物種的嵌合體，但這也并未解決核的形成機制。迄今為止，幾乎所有的假說(shuō)都停留于推測真核起源的可能途徑，而對演化的動(dòng)因則鮮有涉及。

生命的演化伴隨著(zhù)基因組的擴增（復雜化）是不爭的事實(shí)，特別是從原核演化到真核。這如何才能實(shí)現呢？多倍化以及細胞之間遺傳物質(zhì)的交流或重組可能是重要途徑。譬如，細胞分裂時(shí)，如果染色體復制了但細胞未能分開(kāi)，就可能出現多倍化（這樣的過(guò)程依然還在自然發(fā)生，且在人的誘導下快速地發(fā)生），這也稱(chēng)之為同源多倍體（autopolyploid），而由不同物種雜交能產(chǎn)生異源多倍體（allopolyploid）。在同一個(gè)細胞中，不同DNA鏈也可能會(huì )自動(dòng)連接起來(lái)。

真核應該是基因組大型化的必然產(chǎn)物。如果細胞將絕大部分DNA集中在被核膜包裹的區域就形成“核”，它在細胞有絲分裂時(shí)期呈現獨特的“染色體”現象——此時(shí)DNA高度聚集，容易被堿性染料（如龍膽紫和醋酸洋紅）著(zhù)色。而在分裂間期時(shí)，DNA分散成細絲狀，稱(chēng)之為染色質(zhì)。

這樣，所謂真核，就是細胞的絕大多數DNA集中分布在了這樣一個(gè)區域，且十分致密，但它也依然是一樣性質(zhì)的DNA。為什么真核要在核膜中？也許是一種秩序化管理的需要吧，在這里，是速度和秩序孰重孰輕的問(wèn)題：在簡(jiǎn)單的細菌那里，速度優(yōu)先，而在復雜的真核生物那里，秩序優(yōu)先。細菌細胞由于沒(méi)有核膜，DNA的復制、RNA的轉錄與蛋白質(zhì)的合成可同時(shí)進(jìn)行，而真核細胞的這些生化反應在時(shí)空上被分隔開(kāi)來(lái)，但便于有序管控。但是，過(guò)分強調核膜對真核生物演化的重要性就會(huì )迷失。此外，細菌的DNA沒(méi)有內含子，滿(mǎn)足了快速復制的需求。原核細胞演化出內膜系統，不需要太大的奧妙，因為，生命最不缺少的就是膜，生命的誕生之旅亦是從膜開(kāi)始的。

無(wú)論細胞分裂看起來(lái)多么復雜而神奇，但本質(zhì)就是如何將承載遺傳信息的DNA準確地分配到子代細胞中去。隨著(zhù)生命從簡(jiǎn)單到復雜的演化，基因組的大型化在所難免，其結果就是DNA鏈不斷延伸，這迫使DNA進(jìn)行立體結構上的調整——①將DNA集中在一定的區域并用膜隔離開(kāi)來(lái)，②將長(cháng)長(cháng)的DNA拆成若干段，即若干染色體；③對鏈狀DNA進(jìn)行壓縮，通過(guò)與組蛋白的合作，成功壓縮了很多倍，看上去非常的致密。

極端地說(shuō)，真核的形成過(guò)程就是一種DNA的壓縮過(guò)程！這是如何進(jìn)行的呢？染色體結合有兩種蛋白質(zhì)：組蛋白（一種低分子量的堿性蛋白質(zhì)）和酸性蛋白質(zhì)。在真核細胞的有絲分裂過(guò)程中，與組蛋白耦聯(lián)的DNA分子的壓縮能力是十分驚人的（圖2）。DNA雙螺旋在每個(gè)組蛋白8聚體表面盤(pán)繞約1.75圈（長(cháng)約140個(gè)堿基對）構成核小體。相鄰核小體之間有長(cháng)約50～60個(gè)堿基對的DNA連接線(xiàn)，在相鄰的連接線(xiàn)之間結合了一個(gè)H1組蛋白分子。DNA似繩，組蛋白似珠，就像成串的珠子一樣，這就是染色體的一級結構，在這里，DNA分子大約被壓縮了7倍。螺旋體是染色體的二級結構，每一周螺旋包括6個(gè)核小體，這里的DNA被壓縮了6倍。螺旋體進(jìn)一步螺旋化，形成超螺旋管，即染色體的三級結構，這里的DNA被壓縮了40倍。超螺旋體再折疊盤(pán)繞形成染色單體（四級結構），兩條染色單體組成一條染色體，這里的DNA再被壓縮了5倍。這樣，DNA分子一共被壓縮了7×6×40×5=8400倍！

圖2 DNA壓縮成染色體的過(guò)程

再來(lái)看看這種DNA的壓縮與基因組演化之間的關(guān)系。一般可用C值 (C Value)來(lái)度量一種生物的基因組的大小，它指一種生物的單倍體基因組的DNA總量。細菌和古菌的C值（單位pg）的中位值約在10-3–10-2之間，而真核生物約在1-10之間，高約3個(gè)數量級。絕大多數C值落于中位數±1.5個(gè)數量級之間。此外，真核細胞略為原核細胞直徑的10倍。若考慮中位數及其上限偏移，以及細胞直徑一個(gè)數量級的差異，真核生物DNA的壓縮倍數大約應該是3.5個(gè)數量級（圖3），謝平（2016）將此稱(chēng)之為真核生物DNA的壓縮原理（Packing principle of eukaryotic DNA）。這與現代真核生物的DNA壓縮比（packing ratio）驚人地一致！譬如，人的染色體中DNA分子伸展開(kāi)來(lái)的長(cháng)度平均約為幾個(gè)厘米，而染色體被壓縮到只有幾納米長(cháng)（1 cm = 107 nm）。原核生物的C值與真核生物中的原生動(dòng)物和真菌亦有交集，特別是與原生動(dòng)物的交集更深，這難道意味著(zhù)它們可能就是真核生物的祖先嗎？

圖3 根據各類(lèi)生物的C值推測真核生物DNA的壓縮原理，帶箭頭的紅色虛線(xiàn)表示C值中位數的演化軌跡，綠色虛線(xiàn)表示大多數真核生物C值的主要分布區間，問(wèn)號表示該類(lèi)生物起源的年代仍然存在爭議，C值來(lái)源于Gregory 2004（引自：謝平2016）

值得注意的是，從C值的中位數來(lái)看，原核生物與真核生物之間相差多達3個(gè)數量級，因此，僅僅用一次偶然的吞噬、共生或寄生來(lái)解釋真核生物的起源無(wú)論如何是難以讓人信服的，而更關(guān)鍵的問(wèn)題是我們還需要解釋真核生物的基因組為何急劇增大了。這可能與我們熟知的DNA的復制錯誤或多倍化現象不無(wú)關(guān)系，當然并非完全排除不同種類(lèi)個(gè)體之間的側向的基因流動(dòng)或整合的可能貢獻。不難理解，DNA壓縮機制的成型應該就是邁向真核生物的關(guān)鍵一步，這自然還伴隨了細胞內部的結構分化、更為精巧而復雜的細胞分裂機制的發(fā)展，等等。為了支撐大型真核細胞，必須進(jìn)行大量的革新，這被大量新基因的涌現所佐證。

從生態(tài)上來(lái)說(shuō)，藍細菌光合放氧推進(jìn)的大氣氧濃度的上升可能是復雜而耗能的真核生物出現的重要前提，因為與厭氧代謝相比，有氧代謝的效率大大提升，而生命的復雜化需要這樣的能量支撐。因此，吞噬、共生或寄生帶來(lái)的生命復雜化可能僅僅是一個(gè)小小的插曲，它們雖然是真實(shí)的，且不同物種的DNA亦可能出現一定的整合，但這依然難以解釋大小相差數個(gè)數量級的核的起源問(wèn)題。

真核生物不會(huì )從天而降，它從更原始的原核生物演化而來(lái)亦是不爭的事實(shí)。而分子進(jìn)化生物學(xué)家長(cháng)期糾結于真核生物到底源自真細菌還是古菌這樣的問(wèn)題。他們通過(guò)基因組序列的比對發(fā)現，真核生物的一部分基因（如信息相關(guān)基因）與古菌相似，而另一部分基因（如胞質(zhì)功能基因）與真細菌相似，因此認為真核生物源自真細菌和古菌的融合（fusion）或內共生。但事實(shí)上，所有的生物都具有一個(gè)共同的祖先，因此，某一個(gè)后生物種均或多或少攜帶有若干祖先物種的基因，而這并不能意味它就是由這些祖先物種融合而來(lái)的。況且，不同微生物之間的橫向基因流動(dòng)（lateral gene flow）手段眾多且十分頻繁，如果以地質(zhì)年代而計，這樣的變異速率是十分驚人的。

微生物其實(shí)就是一些臨時(shí)拼湊的物種，雖然這類(lèi)研究并非毫無(wú)意義，但至少對解釋核的起源難以派上用場(chǎng)。試問(wèn)，對那些被轉來(lái)轉去的基因，我們如何知道誰(shuí)才是它的原創(chuàng )之主呢？恕我直言，試圖用基因序列來(lái)確定所謂原核生物的親緣關(guān)系以及為此精心編造的算法或故事或許只會(huì )是一種徒勞！

除了極少數的過(guò)渡類(lèi)型外，細菌沒(méi)有核膜，染色體DNA一般為單環(huán)的不規則體，也稱(chēng)之為擬核（nucleoid）。細菌的染色體DNA偶爾也有呈單線(xiàn)性的（如博氏疏螺旋體Borrelia burgdorferi）。擬核主要由DNA組成，亦含有少量的RNA和蛋白質(zhì)（它們好像主要是mRNA和轉錄因子蛋白）。驅動(dòng)核酸時(shí)空組織的擬核相關(guān)蛋白（nucleoid-associated proteins，NAPs）與真核的組蛋白完全不同，擬核的DNA結合蛋白不形成核小體（nucleosome）。

細菌在二分裂期間，復制完的子染色體分別移動(dòng)到細胞的相反的末端，其機制還不甚清楚，但蛋白質(zhì)可能將子染色體牽引到了細胞質(zhì)膜的特定位置（圖4上）。在大部分真核生物中，在核外形成紡錘體（spindle），在有絲分裂期間，核膜溶解，微管將染色體分離（圖4下），之后核膜重新形成。

圖4 原核（上圖，大腸桿菌Escherichia coli）和真核（下圖）細胞的分裂比較（引自Campbell and Reece 2008）

需要指出的時(shí)，無(wú)論是原核還是真核細胞，子染色體都必須要借助特定的蛋白質(zhì)錨定到細胞質(zhì)膜上，這樣才能將DNA正確地分配到兩個(gè)子細胞中去。只是在原核細胞中，這種機制較為簡(jiǎn)單，而在真核細胞中，由于要將眾多的染色體同時(shí)分開(kāi)，因此演化出了復雜的紡錘體結構，但也是要連接到質(zhì)膜上?；蛘哒f(shuō)，在原核細胞中，不需要那么復雜即可。

在現存的生物中，能找到原核和真核之間的過(guò)渡類(lèi)型，可將它們視為細胞結構化過(guò)程的中間產(chǎn)物。譬如，浮霉菌門(mén)（Planctomycetes）和海綿桿菌門(mén)（Poribacteria）的擬核被雙層膜所包裹（類(lèi)似于真核），且具有胞內膜結構（intracellular membrane-bounded compartments）。

謝平提出了一個(gè)關(guān)于細胞核起源的新學(xué)說(shuō)——壓縮與結構化假說(shuō)，認為細胞核起源自基因組復雜化的誘導，即在大氣逐漸氧化的背景下，地球上的生命（無(wú)論是形態(tài)結構，還是遺傳信息）加速了從簡(jiǎn)單到復雜的演化歷程，可能主要由于DNA的復制錯誤或多倍化并在一定程度上疊加了不同種類(lèi)之間的各種側向基因轉移方式以及內共生融合（endosymbioticfusion）等導致了一些原核細胞基因組的大型化。這一方面需要骨架蛋白的強化來(lái)支撐更大的細胞體積，同時(shí)通過(guò)個(gè)體生存的隨機性篩選，細胞內部逐漸結構化，從而形成了復雜的內膜系統——細胞器，被膜包裹的核及其在細胞分裂中的分離方式亦是這種結構化的產(chǎn)物。核的成型及有絲分裂的出現主要是為了滿(mǎn)足將巨大的DNA分子準確地分配到子代中去的需求，這里，如何將長(cháng)鏈DNA有效地壓縮（借助組蛋白）成若干染色體以及如何將多個(gè)染色體同時(shí)分離（借助紡錘體）是核演化的關(guān)鍵。核膜的形成雖然并非輕而易舉，但亦不會(huì )困難無(wú)比，膜有多種可能的來(lái)源，譬如，原核細胞分裂時(shí)DNA就得錨定在細胞膜上。其實(shí)，生命就起源自膜耦聯(lián)的光化學(xué)過(guò)程，細胞亦能產(chǎn)生各種各樣的膜。從本質(zhì)上來(lái)看，包括核膜在內的細胞內膜系統就是為了實(shí)現對復雜生化系統進(jìn)行秩序化管控，或者說(shuō)，秩序化是通過(guò)細胞內部的模塊化得以實(shí)現的。這雖然可視之為一種自演化模型，但在壓縮原理和結構化等的基礎上，詮釋了核演化的動(dòng)因與本質(zhì)（謝平2016）。

結語(yǔ)：

DNA壓縮機制的成型應該就是邁向真核生物的關(guān)鍵一步，這當然還需要細胞內部的結構分化、精巧而復雜的細胞分裂機制等的發(fā)展。一個(gè)神奇的數值——3.5個(gè)數量級既是真核生物與原核生物C值的差異，亦是現代真核生物的DNA壓縮比（packing ratio）。這絕不是偶然而無(wú)關(guān)的巧合！它是細胞核起源的數字機密，是被紛繁雜沓與變幻莫測的表象所掩蓋的演化真諦!

參考文獻

• Campbell NA, Reece JB (2008) Biology (8th edition). Benjamin Cummings, San Francisco.

• Gregory TR (2004) Macroevolution, hierarchy theory, and the C-value enigma. Paleobiology, 30, 179-202

• 謝平. 2016. 進(jìn)化理論之審讀與重塑. 北京：科學(xué)出版社

Cell：DNA復制的起源

對于DNA復制來(lái)說(shuō)，其基本單元復制子受到順式作用元件和反式激活因子的調控，盡管真核生物基因組的體積和復雜性不斷提高，但是真核DNA復制依然遵循著(zhù)復制子模型中的最基本規律和原則。近期Cell雜志以“Origins of DNA Replication”為題，追溯了DNA復制的起源。

DNA復制意義重大，這一途徑是細胞分裂前的必要步驟，而且也是絕大多數化療藥物的作用靶標，這些藥物通過(guò)破壞DNA復制來(lái)殺死腫瘤細胞。因此解析DNA復制機制對于基礎研究和臨床研究來(lái)說(shuō)都科學(xué)家們的焦點(diǎn)。

　　DNA復制的界線(xiàn)

真核生物的染色體復制是有時(shí)間順序的，人們將其稱(chēng)為復制時(shí)間程序（replication-timing program）。在哺乳動(dòng)物中，復制時(shí)間存在著(zhù)細胞類(lèi)型特異性。而且在發(fā)育過(guò)程中，至少有半數基因組會(huì )發(fā)生復制時(shí)間的改變。這種改變主要是基于400–800kb的單元，即復制結構域（replication domain）。

來(lái)自佛羅里達州立大學(xué)的一項新研究首次確定了這些單元的邊界，這一成果將幫助人們進(jìn)一步理解復制機制和相關(guān)疾病，比如癌癥。

之前的高分辨率染色體構象俘獲研究（Hi-C）發(fā)現，復制時(shí)間的早和晚對應著(zhù)三維染色質(zhì)隔間（chromatin compartment）的開(kāi)和關(guān)。而這種染色質(zhì)隔間中還存在著(zhù)亞結構，即拓撲相關(guān)結構域TAD。這個(gè)結構在不同細胞類(lèi)型中相當保守，而且其大小與復制結構域相當。

這項研究鑒定了復制結構域的邊界，明確了它們在18種人類(lèi)細胞和13種小鼠細胞中的位置?？偟膩?lái)說(shuō)，復制結構域邊界與TAD邊界幾乎是一對一的關(guān)系。研究人員指出，TAD結構域是穩定的復制時(shí)間調控單元。

　　人類(lèi)基因組復制的蛋白全景圖

DNA的復制過(guò)程需要多種蛋白因子的協(xié)助，這些蛋白集中在復制叉附近。研究人員通過(guò)iPOND-MS技術(shù)（isolation of proteins on nascent DNA chains with mass spectrometry）分離新生DNA鏈上的蛋白，并對其進(jìn)行綜合性的蛋白質(zhì)組學(xué)分析。他們解析了復制體中的蛋白組成，也鑒定了復制體附近的相關(guān)蛋白因子，找到了一些參與復制過(guò)程的新蛋白。

這是首次對復制體實(shí)現全面的蛋白組學(xué)鑒定。研究顯示，這些蛋白的活性各有不同，分別負責打開(kāi)DNA雙螺旋、復制、修復、以及各種修飾等等。

在癌細胞中，DNA復制過(guò)程會(huì )發(fā)生異?；蛘咦兊貌皇芸刂?，而這也是癌細胞的致命弱點(diǎn)之一。因此目前的許多化療藥物，都以DNA復制為作用目標。研究人員計劃應用本研究中的新技術(shù)，進(jìn)一步在DNA復制過(guò)程尋找正常細胞與癌細胞之間的差異，希望能夠在此基礎上開(kāi)發(fā)出新的癌癥治療策略。

　　不同尋常的DNA復制機制

傳統的DNA合成是在細胞周期的S期完成，在發(fā)現DNA結構不久后，Matthew Meselson和Franklin Stahl便于1958年證實(shí)了半保留DNA合成方式。他們發(fā)現兩條新的DNA 雙螺旋分子都分別是由一條DNA單鏈生成，而每個(gè)新的DNA雙螺旋分子都包含一條DNA原始鏈和一條新鏈。但是隨著(zhù)研究的推進(jìn)，越來(lái)越多不同尋常的DNA復制被發(fā)現。

一項研究表明當由于氧化、電離輻射、復制錯誤和某些代謝產(chǎn)物使得染色體經(jīng)受雙鏈斷裂時(shí)，細胞會(huì )利用遺傳相似的染色體通過(guò)一種涉及斷裂分子兩端的機制來(lái)修補這一缺口。為了修復失去一端的斷裂染色體，細胞會(huì )利用DNA復制機器的一種獨特構型作為一種搏命策略讓細胞得以生存。

在斷裂誘導復制過(guò)程中，DNA的一個(gè)斷裂端會(huì )與它的伙伴染色體（partner chromosome）上的相同DNA序列配對。復制以一種不同尋常的氣泡樣模式進(jìn)行，通過(guò)染色體兩端的端粒由供體DNA復制出數以百萬(wàn)計的DNA堿基。

這種氣泡樣的DNA復制模式可以在不分裂細胞中運作，因此這種復制有可能是癌癥形成的一條潛在途徑。這一斷裂誘導復制分子機制，為突變產(chǎn)生提供了一種新解釋。