文章來(lái)源：中華內分泌代謝雜志, 2019,35(2) : 93-98
作者：劉偉 李圣賢
1 . 腫瘤的風(fēng)險：
2010年美國內分泌學(xué)會(huì )的指南提出，有前列腺癌風(fēng)險的TD患者，如果接受TST，需要經(jīng)泌尿外科醫生綜合評估后方可使用，并需密切隨訪(fǎng)。最近國際性學(xué)專(zhuān)家會(huì )議(ICSM)指南強調，局限性前列腺癌經(jīng)有效治療后，通過(guò)一段時(shí)間的隨訪(fǎng)，如果沒(méi)有證據表明有轉移或復發(fā)，仔細評估潛在的風(fēng)險和足夠的安全證據后，才考慮TST[12]。而McBride等[17]認為沒(méi)有證據表明在睪酮水平正常的情況下，TST會(huì )增加前列腺癌的風(fēng)險；對于已患前列腺癌，甚至有進(jìn)展風(fēng)險的患者，在密切隨訪(fǎng)的過(guò)程中，TST后也未見(jiàn)前列腺癌有進(jìn)一步進(jìn)展和惡化的風(fēng)險[17,18,19,20,21]。但受限于這些研究的樣本量、隨訪(fǎng)時(shí)間和對照設置等問(wèn)題，證據級別不高，臨床仍需慎重使用。因此，最新的指南不推薦有乳腺癌、前列腺癌、可觸及的前列腺結節、前列腺特異性抗原(PSA)>4 ng/ml、PSA>3 ng/ml并伴有前列腺癌高危因素的患者接受TST[22]。
2 .LTUS的風(fēng)險
對于BPH和LTUS，美國內分泌學(xué)會(huì )的指南推薦TST前需經(jīng)泌尿外科評估[13]。ICSM指南認為下尿道梗阻已經(jīng)解除的LTUS患者，TST是相對安全的[12,17,21]。在一些RCT研究中，TST并未增加LUTS，因此沒(méi)有確切的證據表明LUTS的患者不能接受TST[11,12]。但對于存在嚴重LTUS的患者仍不推薦TST[22]。
3 .心血管安全
TST是否增加心血管疾病的風(fēng)險，一直是最有爭議的話(huà)題。2014年FDA根據3個(gè)研究的結果，警告TST會(huì )增加心血管風(fēng)險[23]，直接導致TST應用陷入低谷，以至于大多數TD患者得不到及時(shí)的治療。2010年Basaria[24]等對209例老年TD患者(平均年齡74歲，睪酮水平100～350 ng/dl)的研究發(fā)現，TST顯著(zhù)增加心血管風(fēng)險。Vigen等[25]對8 709例接受冠脈造影檢查的退伍軍人的研究發(fā)現，對于睪酮水平低于300 ng/dl的患者，TST組全因死亡、心肌梗死、卒中風(fēng)險顯著(zhù)增加。但這個(gè)研究的不足在于：入組的患者都接受過(guò)冠脈造影，心血管風(fēng)險高于一般人群；且TST組不能確定是否服用睪酮，以及實(shí)際服用量，僅憑一次處方就歸于TST組。但有趣的是，隨訪(fǎng)3年后，TST組發(fā)生心血管事件的患者比例為10.1%，而非TST組為21.2%，提示TST可能具有心血管保護作用。推測可能的機制為：TD與腹型肥胖、血脂紊亂、胰島素敏感性和血壓等相關(guān)，這些也是冠心病的危險因素，本身也增加心血管病風(fēng)險[26,27,28]；而TST可以改善這些危險因素，進(jìn)而減少心血管病風(fēng)險[29]。一項大樣本回顧性研究分析了8 808例曾經(jīng)接受過(guò)TST的患者(平均年齡58.4歲)和35 527例未接受過(guò)TST患者(平均年齡59.8歲)，2組平均隨訪(fǎng)4.2年，TST組心血管事件的發(fā)生率為1.4%，而非TST組的心血管事件發(fā)生率為2.0%，2組復合心血管終點(diǎn)事件的風(fēng)險比(hazard ratio，HR)為0.67(95%CI 0.62～0.73)[30]。歐洲進(jìn)行的一項前瞻性多中心研究，對999例入組患者隨訪(fǎng)2～3年，發(fā)現TST的心血管事件和對照組相比并未增加[31]。甚至5～10年后的隨訪(fǎng)發(fā)現，TST可以降低心血管事件和死亡率[32,33,34]。Sharma等[35]對71 407名患有TD的退伍軍人，按給予睪酮的劑量分為3組(足量組、劑量不足組和未治療組)，深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞(PE)在3組間未見(jiàn)差異。這些臨床研究表明TST對于心血管事件而言是相對安全的。
最近美國國立老齡研究所(National Institute on Aging，NIA)和國立衛生研究院(National Institutes of Health，NIH)發(fā)起和資助的一項多中心睪酮補充治療的研究(Testosterone Trial)，在全美12個(gè)研究中心招募了790例老齡(大于65歲)，睪酮低于275 ng/dl，并伴有TD臨床表現的患者，給予補充睪酮(AndroGel 1%)治療。隨訪(fǎng)1年后結果顯示： TST顯著(zhù)改善骨密度[36]；增加血紅蛋白，糾正貧血[37]；提高性欲，改善勃起功能[38]；對于情緒和抑郁有輕度的改善，但未達統計學(xué)差異[38]；對于活動(dòng)能力、記憶和認知功能，未見(jiàn)改善[38,39]；對于心血管風(fēng)險，雖然主要心血管事件在2組間未見(jiàn)差異[38]，但TST組增加冠脈非鈣化斑塊的體積[40]，這又為T(mén)ST蒙上了陰影。當然，這僅是隨訪(fǎng)1年的數據，期待更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)結果以更好地評估TST的遠期風(fēng)險和獲益。根據現有的證據，2018年JCEM發(fā)表的內分泌學(xué)會(huì )臨床實(shí)踐指南指出，未控制的心衰患者，最近6個(gè)月內患有心肌梗死和卒中的患者，不建議TST。此外，紅細胞壓積升高、有血栓形成傾向、未經(jīng)治療的阻塞性呼吸睡眠暫停綜合征的患者，也不宜TST[22]。
造成TST心血管風(fēng)險評估難以得出一致結論，從而出現這一困境的原因有很多，如TD診斷的難點(diǎn)——怎樣確定TD的癥狀和劃分睪酮的閾值缺少一個(gè)公認的標準[11,13,17,41]。這與TD癥狀、睪酮下降的原因、睪酮測定的方法等有關(guān)。
1．從癥狀上看，TD的臨床表現多變、隱匿、易和其他疾病混淆[12]。TD通常的臨床表現包括：青春期發(fā)育延遲、性欲降低、晨勃消失/減少、勃起功能障礙、男性乳腺發(fā)育、體毛/性毛脫落、睪丸萎縮、精子數量減少、骨密度降低、潮熱等。相關(guān)癥狀還有：精力下降、情緒低落、注意力不集中、貧血、體型變化(肌肉力量和體積的下降、體脂增加/肥胖)。但對于老年人，這些癥狀難以和衰老以及其他慢病引發(fā)的癥狀相鑒別。性功能減退癥狀的問(wèn)卷雖然敏感性很高，但對于診斷TD缺乏特異性，所以不強烈推薦。即使對于普通人群TD的篩查，效果也不理想[11,13,41]。
2．從睪酮下降的原因看，男性30歲后，隨著(zhù)年齡的增加，睪酮的水平每年平均下降約1%(0.4%～2.0%)。在健康的中年男性中，雄激素缺乏者約占6%。在大于60歲并合并其他疾病的患者中比例更高。而在70歲以上的男性中，睪酮水平降至年輕男性的35%。除了衰老導致的睪酮'生理性'下降以外，常見(jiàn)的慢性疾病，如肥胖、糖尿病、高血壓、肝腎功能不全和慢性阻塞性肺病等，以及某些藥物如糖皮質(zhì)激素、睪酮或睪酮類(lèi)同化激素、GnRH類(lèi)似物、阿片類(lèi)止痛藥、血清素再攝取抑制劑paroxetine、他汀類(lèi)調脂藥等，均可影響睪酮水平。鑒別病理性TD、衰老相關(guān)的'生理性' TD和慢病疾病和藥物等引起的繼發(fā)性TD，也是一個(gè)難點(diǎn)。
3．在睪酮的測定方面：循環(huán)中約30%的睪酮與SHBG結合，68%的睪酮與白蛋白結合，只有約2%的游離睪酮發(fā)揮其生物學(xué)作用。血清SHBG和白蛋白水平的變化均會(huì )影響FT的水平，進(jìn)而影響睪酮的作用。此外，睪酮的分泌存在晝夜節律的變化(GnRH的脈沖式釋放)，清晨最高，隨著(zhù)年齡的增加，晝夜節律的變化逐漸變小。65～80歲的男性雖然清晨睪酮水平正常，但午后睪酮顯著(zhù)下降[42,43]。此外，血糖、三酰甘油、季節變化、采血前的活動(dòng)因素等均影響睪酮的測定[14,44]。據文獻報道，第一次檢查存在睪酮降低的，在復測時(shí)約30%的患者結果顯示正常[45]。所以，最新指南提出對于初診TD的患者的，需要2次空腹清晨測定TT以明確診斷[22]；此外分析睪酮濃度時(shí)還需要考慮SHBG和白蛋白的水平及其變化的原因。在檢測方法方面，目前睪酮測定的方法有放射免疫法(RIA)，免疫測定法(IAs)和液相色譜偶聯(lián)質(zhì)譜法(LC-MS)等，雖然RIA和IAs有很高的特異性，但由于抗體的不同，實(shí)驗室之間的變異大[14]。LC-MS雖然更精確，但嚴格的實(shí)驗室質(zhì)控和相對復雜的檢測技術(shù)限制了臨床推廣。Rosner等[46]用同一份標本在不同的實(shí)驗室用不同的方法測定睪酮濃度，發(fā)現結果波動(dòng)范圍很大(45～365 ng/dl)。鑒于此，2010年美國CDC制定了關(guān)于睪酮測定的規范(CDC Hormone Standardization Program for Testosterone)。按此標準，19～39歲健康男性的睪酮正常值范圍，按97.5%可信區間分，為264～916 ng/dl(9.2～31.8 nmol/L)；按95%可信區間分，為303～852 ng/dl(10.5～29.5 nmol/L)[22]。但實(shí)際工作中，臨床醫師仍用各自實(shí)驗室的參考值來(lái)進(jìn)行診斷和治療，這就造成了不同臨床研究中心結果之間的偏倚。關(guān)于FT，指南推薦用平衡透析法或根據SHBG和白蛋白水平，計算游離睪酮指數(FAI)。不建議用免疫學(xué)方法直接測定FT；也不建議在服用對睪酮水平有影響的藥物或疾病初愈時(shí)測定睪酮[22]。
在防治方面，最新的指南不推薦在人群中普篩LOH[22]。對于存在TD的患者，首先鑒別原發(fā)的還是繼發(fā)的，并評估下丘腦和垂體功能[22]。TST的主要目的以緩解癥狀為主[22]。至于TST最佳的睪酮目標值現在仍不明確[11]。由于不同實(shí)驗室參考范圍的不同，以及個(gè)體對睪酮的敏感性不同等原因，很難界定一個(gè)確切的目標范圍。對于有癥狀的老年TD患者，建議補充至正常男性的中等水平[16,22]。TST后約3個(gè)月TD的癥狀大多會(huì )有改善，但改善的程度也存在很大的個(gè)體差異。精力和性欲的改善較早，而骨質(zhì)疏松的改善約需1年。
在選擇藥物時(shí)，目前可選的睪酮劑型有注射、口服、貼劑、膠丸等，對于尚有生育要求的選擇促性腺激素治療[47]。不同的睪酮劑型藥代動(dòng)力學(xué)和不良反應都存在差異。對于具體患者需選擇合適的劑型和給藥途徑，以減少不良反應和不適感。對于老年患者，在治療初期可能會(huì )因為不良反應而停止使用，所以在開(kāi)始TST時(shí)選用短效劑型。目前常見(jiàn)的睪酮制劑有：(1)口服劑型：十一酸睪酮，有膠囊和片劑(40～80 mg)，口服后經(jīng)淋巴系統吸收，減少了肝臟的'首過(guò)效應' 。但總體的吸收率和達到血藥濃度的穩態(tài)存在個(gè)體差異。國內臨床上常見(jiàn)的有安特爾(十一酸睪酮膠丸)和諾仕(十一酸睪酮膠囊)等。(2)口腔黏膜貼劑和舌下含片，因為其避免了肝臟的首過(guò)效應，具有良好的耐受性和安全性。如Striant(30 mg)，貼于齒齦或頰黏膜，早晚一次，可以快速經(jīng)口腔黏膜吸收，30 min到達吸收峰值。不良反應如齒齦水腫、炎癥、灼熱感等，總體發(fā)生率小于10%。目前由于有更有效、不良反應更小的藥物，這類(lèi)藥物臨床已較少使用。(3)肌肉注射劑型：短效的如丙酸睪酮，每周2～3次，由于注射頻繁，不便于長(cháng)期替代治療。庚酸睪酮和環(huán)戊丙酸睪酮1～2周注射一次，便利性?xún)?yōu)于丙酸睪酮。但這類(lèi)劑型血藥濃度波動(dòng)較大，最初2～4天高于生理劑量，而10～14天又低于治療劑量，這時(shí)容易出現TD的癥狀。長(cháng)效十一酸睪酮針劑Aveed于2014年獲得了美國FDA的批準，單次注射可以使血藥濃度維持于正常中等水平長(cháng)達12周。(4)皮下緩釋劑型：如2008年獲得FDA批準的Testopel(睪酮微粒)，每粒含75 mg睪酮，每次使用8～14粒(600～1 050 mg)植入腹部或臀部側面的皮下。植入后1個(gè)月左右血藥濃度達到峰值，可維持睪酮濃度在生理范圍長(cháng)達3～4個(gè)月。約5%的患者出現局部出血、感染、瘀斑、疼痛等不良反應，微粒局部排出率小于1%。(5)皮膚外用劑型：通常需要每日一次或隔日一次使用，維持24～48 h。如果出現不良反應，可以及時(shí)停用。如皮膚貼劑Androderm(2～4 mg)，夜間使用可以動(dòng)態(tài)模擬睪酮分泌的晝夜節律。但皮膚貼劑常見(jiàn)的皮膚過(guò)敏、水泡、接觸性皮炎等不良反應，導致其耐受性和依從性下降。局部先使用氟羥可的松龍等可以減少不良反應。外用凝膠有AndroGel 1%、AndroGel 1.62%、Testim、Fortesta和Vogelxo?等。劑量可以根據各自的皮膚吸收率逐漸滴定至目標水平。每日清晨涂于肩部、上臂、腹部或股內側的皮膚，48～72 h后血藥濃度逐漸達到穩定水平。Axiron外用液經(jīng)腋下皮膚吸收，10～15 min后局部皮膚變干。用后必須洗手，避免通過(guò)接觸影響他人。由于皮膚含有5α還原酶，透皮吸收劑會(huì )升高DHT水平，導致脫發(fā)等不良反應。凝膠涂劑總的耐受性好，常見(jiàn)的不良反應包括痤瘡、頭痛、情緒不穩、焦慮、多夢(mèng)、男性乳腺發(fā)育等，總的發(fā)生率小于8%。(6)鼻噴劑：2014年FDA批準了睪酮的鼻噴劑Natesto，推薦劑量為11 mg，每日3次；40 min血藥濃度達到峰值。不良反應包括PSA升高、頭痛、鼻腔的局部癥狀等。(7)其他如芳香化酶抑制劑阿那曲唑(anastrazole)對TD和不育都有效。對于LOH患者，可以升高睪酮的水平和T/E2的比值。由于hCG和LH的結構相似，可以有效改善大多數TD的癥狀和低促型性腺功能減退。持續小劑量使用hCG對于有生育要求的性腺功能減退患者，有助于維持生精；選擇性雌激素受體調節劑克羅米芬，通過(guò)促進(jìn)促性腺激素的分泌(LH增加內源性的T生成，FSH促進(jìn)精子生成)，臨床使用顯示可以有效改善TD的癥狀和體征，而且安全性高、保護生精功能，推薦用于有生育要求的年輕TD患者。
從國內外LOH的治療現狀來(lái)看，國外對LOH的臨床研究較多，有一系列的RCT研究結果和不斷更新的指南。在藥物的選擇看，傾向于使用外用劑型，如最近美國NIA和NIH臨床研究中使用的AndroGel。而我們國內目前對于老年人的LOH關(guān)注和認識仍存在很大不足。由于缺乏大規模的流行病學(xué)調查數據，以及多中心、長(cháng)期隨訪(fǎng)的RCT研究結果，在LOH的診治上尚缺乏共識。而且TST在風(fēng)險和獲益上仍有爭議，很大程度上限制了臨床醫生處方睪酮類(lèi)藥物，導致很多LOH患者得不到及時(shí)合理的診治。此外，大多數醫院可選的雄激素劑型相對較少，常見(jiàn)的只有丙酸睪酮針劑和口服的十一酸睪酮，這也一定程度上限制了LOH的治療。在我國可選的還有傳統中醫藥治療LOH。通過(guò)建立嚴格的中藥材質(zhì)控體系、經(jīng)臨床辨證論治，制定個(gè)體化的治療方案，或許在安全性和有效性上取得更優(yōu)的平衡。根據經(jīng)典驗方結合現代工藝生產(chǎn)的中成藥，也是一個(gè)值得探索的方案。由于中醫的理論體系不同于西醫，如何按照現代醫學(xué)的評價(jià)體系，結合中醫的自身特點(diǎn)，合理規范地使用中成藥，也是一個(gè)亟需解決的問(wèn)題。
與治療并重的還有TST的隨訪(fǎng)。如前所述，TST存在一系列不確定的風(fēng)險。制定科學(xué)規范的隨訪(fǎng)計劃，可以有效避免或減少不良后果。在TST最初的一年內，第3、6、12個(gè)月復查睪酮和紅細胞比容(HCT)；調整睪酮水平處于正常男性的中等水平。HCT>54%時(shí)，應停止TST，待HCT恢復正常水平后，再從小劑量開(kāi)始補充并密切監測。關(guān)于TST過(guò)程中的前列腺問(wèn)題，在開(kāi)始TST的3～12個(gè)月內隨訪(fǎng)PSA水平和用DRE(digital rectal examination)觀(guān)察前列腺的變化。如果PSA>4 ng/ml，或PSA升高大于基線(xiàn)的1.4 ng/ml，或DRE發(fā)現前列腺異常，應和泌尿外科聯(lián)合處理，并調整后續的隨訪(fǎng)計劃[22]。
總之，綜合目前的臨床研究結果，TST可以提高性欲、改善勃起功能；但對于情緒、精力和認知未見(jiàn)顯著(zhù)改善；雖然TST不增加LUTS，但增加患紅細胞增多癥的風(fēng)險[48]。對于心血管風(fēng)險/獲益比，仍有爭議，需要更多高級別的循證醫學(xué)證據。此外，在基礎研究方面，以冠脈病變?yōu)槔?，闡明不同睪酮水平在生理或病理狀態(tài)下對血管內皮、炎癥細胞和血小板的作用差異，及其在斑塊形成中的分子機制；研究睪酮受體(突變或單核苷酸多態(tài)性)及其介導的信號通路(膜信號通路和核受體信號通路)是否存在個(gè)體差異及其對心血管風(fēng)險的影響等，為個(gè)體化精準治療(TST的閾值、劑量、最佳目標值、不良反應等)提供分子基礎和理論依據。臨床實(shí)踐、循證醫學(xué)和基礎研究并重，只有這樣才能讓廣大的TD/LOH患者接受更安全合理的睪酮補充治療。
參考文獻 （略）
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