脊肌萎縮癥（Spinal Muscular Atrophy，SMA）是一種遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，該病由Werdnig于1891年首次報道，1995年Melki實(shí)驗室克隆并鑒定該病的致病基因為運動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（survivalmotor neuron 1，SMN1），人類(lèi)SMN基因位于5q13，分為SMN1和SMN2，SMN1基因位于端粒側，轉錄后產(chǎn)生全長(cháng)mRNA，編碼全長(cháng)為294個(gè)氨基酸的SMN蛋白質(zhì)，SMN2基因位于著(zhù)絲粒側，SMN2基因與SMN1基因在外顯剪接增強子處有一個(gè)核苷酸的差異，從而使得轉錄后的SMN2缺失第7個(gè)外顯子，編碼截斷的SMN蛋白，截斷的SMN蛋白喪失全長(cháng)SMN蛋白的功能，并且在細胞內迅速降解。生理狀態(tài)下，SMN2 mRNA的第7個(gè)外顯子在有些情況下并不是全部缺失，SMN2基因仍然能夠產(chǎn)生一小部分（10-15%）全長(cháng)mRNA，這部分mRNA可編碼具有正常功能的SMN蛋白。
研究發(fā)現95%的SMA是由于SMN1基因的純合子缺失而引起，SMA患者體內由于SMN1基因的缺失，不能產(chǎn)生足夠的SMN蛋白。在疾病狀態(tài)下，體內SMN蛋白主要來(lái)源于SMN2基因，由于SMN2基因只有少部分可產(chǎn)生功能性SMN蛋白，因此SMA主要是由于體內SMN蛋白的缺乏而引起。SMA病人中SMN2基因的拷貝數差異較大，表型分析發(fā)現一般情況下SMN2基因的拷貝數與疾病的嚴重程度成負相關(guān)，也有研究發(fā)現，雖然SMN2基因的拷貝數是SMA疾病嚴重程度的最主要決定因素，但不是唯一因素。有研究表明，在3例3型SMA病人中發(fā)現其SMN2僅有2個(gè)拷貝，這些病人SMN2基因的第7個(gè)外顯子有一個(gè)核苷酸的突變，即c.859G>C，突變后形成一個(gè)外顯剪接增強子元件，從而產(chǎn)生了更多的全長(cháng)SMN蛋白及較輕的臨床表現。因此，需要注意的是SMA的表型也不能完全由SMN2基因的拷貝數來(lái)推斷。
自SMA的遺傳學(xué)機制闡明以來(lái)，增加SMN蛋白表達一直被認為是該疾病最有效的治療方式，策略主要包括利用小分子藥物或反義核苷酸藥物增加SMN2表達（導致更多全長(cháng)SMN mRNA）以及病毒載體介導的替代全長(cháng)SMN1的基因療法。目前有些藥物已經(jīng)上市，有的藥物正在進(jìn)行臨床試驗，基于重組腺相關(guān)病毒載體的基因治療藥物已初露端倪，筆者認為基因治療將會(huì )成為SMA最有希望的治療策略。
病毒載體介導的SMN基因轉移在臨床前研究中已經(jīng)非常成功。2010年Foust及其同事利用自身互補腺相關(guān)病毒血清型9（scAAV9）作為載體成功治療了SMA小鼠，這是SMA基因治療發(fā)展的一個(gè)里程碑。在該研究中，SMA小鼠出生后第1天，靜脈內注射攜帶SMN1基因的scAAV9，分析發(fā)現有60%的脊髓運動(dòng)神經(jīng)元表達SMN1蛋白質(zhì)，且完全改善了肌肉的運動(dòng)功能和強度，治療后的小鼠壽命長(cháng)于400天，而未治療組小鼠壽命僅有16天。目前，這種方法已被其他多個(gè)研究組所重復。但是，值得注意的是這種方法有嚴格的治療窗口期，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，治療效果迅速下降，出生后第5天注射只有部分效果，而在出生后第10天注射幾乎沒(méi)有效果，意味著(zhù)基于SMN增強表達設計治療方案，無(wú)論是通過(guò)基因治療方法還是其他方式，疾病早期診斷非常關(guān)鍵，在臨床癥狀出現之前要早診斷早治療。這一觀(guān)察結果同時(shí)提示，在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中可能存在關(guān)鍵時(shí)期，其間足夠的SMN蛋白質(zhì)對于運動(dòng)神經(jīng)元發(fā)育是必需的。此外，scAAV9也被證明具有臨床應用潛力，它在非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物（1日齡注射）可穿過(guò)血腦屏障，在整個(gè)脊髓中有效感染背根神經(jīng)節和運動(dòng)神經(jīng)元的細胞。其他的研究也表明，非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物不同年齡段接受全身治療時(shí)，轉基因表達在中樞神經(jīng)系統（運動(dòng)神經(jīng)元和脊髓膠質(zhì)細胞）以及骨骼肌中持續存在。
在SMA基因治療臨床研究領(lǐng)域，代表性公司是美國AveXis基因治療公司，此前在美國進(jìn)行了一項臨床研究，這是第一個(gè)評估靜脈輸送scAAV9-SMN1至1型SMA病人的安全性的I期臨床試驗。這項研究總共有15名SMA嬰兒參與進(jìn)來(lái)；參與者分成兩組，其中三名患者接受低劑量（6.7×1013 vg每公斤體重）治療，12人接受高劑量（2.0×1014vg /千克）治療。截至2017年8月7日，所有15名患者在20個(gè)月大時(shí)仍然存活并無(wú)安全事件發(fā)生，而歷史隊列中存活率僅為8%。在高劑量組，基因治療后進(jìn)行費城兒童醫院神經(jīng)肌肉障礙測試（Children’sHospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders，CHOPINTEND）記錄運動(dòng)功能評分（范圍從0到64，分數越高表明功能越好），1個(gè)月時(shí)增加了9.8個(gè)點(diǎn)，3個(gè)月時(shí)增加了15.4個(gè)點(diǎn)，與此相比，歷史隊列CHOP INTEND評分逐漸降低。在接受高劑量治療的12名患者中，11名能夠端坐，9名可以翻身，11名能由口進(jìn)食并且說(shuō)話(huà)，2名能夠獨立走路。2018年1月16日AveXis公司又公布了針對SMN基因候選療法AVXS-101的擴大臨床試驗計劃。除正在開(kāi)展的對1型患者的關(guān)鍵試驗（STRIVE）和針對2型患者的1期試驗（STRONG）外，公司計劃再啟動(dòng)3項試驗，涵蓋新的SMA患者群體，針對AVXS-101進(jìn)行更加深入的評估。此外，該公司還宣布針對2型患者的1期試驗已經(jīng)完成了首位患者的用藥。良好的臨床結果促使諾華公司于2018年4月以87億美元的價(jià)格收購AveXis公司，諾華將與AveXis的團隊一起建設基因治療平臺，推動(dòng)越來(lái)越多基因治療藥物的研發(fā)。
SMA作為導致嬰兒死亡的最主要遺傳病，在其致病基因發(fā)現21年后，第一個(gè)用于治療SMA的藥物SPINRAZATM最終成功上市，雖然這對于患者及家屬都是一大好消息，但是SPINRAZATM仍然不能最終治愈SMA，目前SMA治療的研究領(lǐng)域正在迅速擴展，尤其是最近AVXS-101一期臨床試驗的結果令人非常鼓舞，相信在不久的將來(lái)，以AVXS-101為代表的基因治療藥物將徹底治愈該疾病，使SMA患者徹底擺脫疾病的折磨。
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