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　　甲狀腺功能亢進(jìn)癥（甲亢）是由于甲狀腺組織增生、功能亢進(jìn)、產(chǎn)生和分泌甲狀腺激素過(guò)多所引起的一組臨床綜合征。妊娠期甲亢發(fā)病率約為1%，其中臨床甲亢占0.4%，亞臨床甲亢占0.6%。主要為毒性彌漫性甲狀腺腫（Graves?。?，包括妊娠前和新發(fā)的Graves病，占所有病因的85%；其次為妊娠期甲亢綜合征（syndrome of gestationalhyperthyroidism，SGH），又稱(chēng)一過(guò)性甲亢，比例為10%；甲狀腺功能腺瘤、結節甲狀腺腫、葡萄胎等，比例僅為5%[1]。由于甲亢患者不易妊娠且流產(chǎn)率高，妊娠合并甲亢者，一般病情相對較輕，或已接受過(guò)抗甲狀腺藥物（ATD）、131I放射治療或手術(shù)（甲狀腺部分或大部切除術(shù)、腺瘤切除術(shù)）。Graves病是促甲狀腺激素受體抗體引起的自身免疫病。促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)有3種：（1）促甲狀腺激素受體刺激性抗體(TSAb)，可激活促甲狀腺激素受體(TSH-receptor,TSHR) 而產(chǎn)生類(lèi)似TSH的生物效應，引起甲狀腺功能亢進(jìn)。（2）促甲狀腺激素刺激阻斷性抗體( TBAb)，與TSHR 結合后阻斷TSH 與受體的結合而引起甲狀腺功能減退。（3）中性促甲狀腺激素受體抗體，與TSHR 結合后既不激活受體也不阻斷其他配基對TSHR 的作用。Graves 病常于早孕期及產(chǎn)后1年加重。

　　診斷妊娠合并甲亢的關(guān)鍵是及時(shí)發(fā)現異常的表現，依據實(shí)驗室檢查（包括促甲狀腺激素、甲狀腺素、TRAb等）、超聲檢查確定病因，并了解胎兒在宮內的狀況。血清促甲狀腺激素（TSH）<0.1>

1.1確定高?；颊?/p>

1.1.1病史多數妊娠期甲亢患者有甲狀腺病史。有月經(jīng)紊亂、流產(chǎn)、早產(chǎn)史，分娩過(guò)甲狀腺疾病患兒也提示可能有甲狀腺功能異常。

1.1.2臨床表現甲狀腺彌漫性腫大（可有壓迫癥狀，聞及血管雜音）；高甲狀腺素代謝癥候群（潮紅、心率快、易激動(dòng)、失眠、體重減輕、低鉀周期性麻痹等）；甲亢性心臟?。焖傩托穆墒С?、房顫、充血性心衰等）；突眼（浸潤性和非浸潤性）等。

1.1.3孕期有以下表現者應檢測TSH妊娠劇吐（體重減輕5 kg以上、酮尿，嚴重時(shí)肝功能受損、血鉀異常）；體重不隨妊娠月數而相應增加；休息時(shí)心率在100 次/min 以上；分娩過(guò)甲亢患兒；甲狀腺腫伴局部血管雜音和震顫；浸潤性突眼。我國指南支持有條件的醫院對妊娠早期婦女開(kāi)展甲狀腺疾病篩查，包括TSH、FT4、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb），篩查時(shí)機選擇在妊娠8周以前，最好在孕前篩查[1]。

1.2實(shí)驗室檢查孕早期血清TSH<0.1>

20~24 周應檢測TRAb。Graves病患者TRAb抗體陽(yáng)性，部分TPOAb陽(yáng)性。TRAb 可通過(guò)胎盤(pán)刺激胎兒甲狀腺致胎兒甲亢。接受過(guò)131I治療和甲狀腺部分切除治療后，即使激素水平正常，也可能出現高水平的TRAb。強調TRAb的檢測非常重要，因為許多情況下僅注意調節母體的激素水平，而忽略了其對胎兒和新生兒的影響。妊娠期Graves病患者新生兒甲亢發(fā)生率為1%~5%[2]。既往有Graves病史或新診斷為Graves病的患者，應在妊娠第20～24 周檢測TRAb。

1.3超聲檢查懷疑甲狀腺疾病者應當超聲檢查雙側甲狀腺，可發(fā)現彌漫性甲狀腺腫、單純性甲狀腺腫、甲狀腺結節、甲狀腺炎、甲狀腺腺瘤、甲狀腺囊腫、甲狀腺癌等。對于甲亢未能控制或體內仍有高水平TRAb(超過(guò)正常參考值上限3倍) 的患者，應行胎兒超聲檢查評估其甲狀腺功能，包括胎心率、胎兒心臟、羊水量和胎兒甲狀腺。產(chǎn)后3~4 d和7~10 d也應當檢查胎兒甲狀腺功能[3]。

1.4臍帶血檢測胎兒甲狀腺功能TRAb陽(yáng)性可能致胎兒甲亢，而使用ATD治療時(shí)，ATD過(guò)量可致胎兒甲狀腺功能減退。倘若依據臨床表現和超聲檢查懷疑胎兒甲亢而不能確定時(shí)，為明確診斷，在確診有助于胎兒預后的情況下，可進(jìn)行臍帶血穿刺檢測激素水平[3]。

　　目的是使孕婦安全地度過(guò)孕期、分娩期、產(chǎn)褥期，獲得甲狀腺功能正常的新生兒。需要做到早期診斷、規范治療，加強對母兒的監測，多學(xué)科共同管理（產(chǎn)科學(xué)、內分泌學(xué)、胎兒醫學(xué)等）。

2.1孕前管理孕前應當詢(xún)問(wèn)是否有甲狀腺疾病病史及相關(guān)癥狀，做到早期診斷。如果為甲亢患者，應在病情完全控制3個(gè)月后妊娠；如接受過(guò)131I治療，至少6個(gè)月后方可妊娠。此階段接受左旋甲狀腺素（L-T4）替代治療，使血清TSH維持在0.3~2.5 mU/L。既往分娩過(guò)甲亢患兒、接受過(guò)131I治療、部分甲狀腺切除者還應當檢測TRAb。治療后有甲狀腺功能低下者應當補充適量甲狀腺素。生育期患者131I治療前48 h，需要做妊娠試驗，核實(shí)是否妊娠，以避免131I對胎兒的輻射作用。孕期接受過(guò)131I治療或檢查，需終止妊娠。

2.2孕期管理妊娠合并甲亢患者應當增加產(chǎn)前檢查的次數，監測孕婦血壓、體重、宮高、腹圍的變化，監測肝功能、白細胞和激素水平等，每月進(jìn)行一次超聲檢查，及時(shí)發(fā)現胎兒甲亢、甲減；并加強對胎兒的監護。孕婦自身還應當注意避免感染、情緒波動(dòng)，預防由此誘發(fā)的甲亢危象。甲亢孕婦易發(fā)子癇前期。注意早期補鈣、低鹽飲食、營(yíng)養指導，避免高碘攝入。甲亢孕婦易早產(chǎn)。如果發(fā)生先兆早產(chǎn)，應積極保胎，用藥注意避免β受體興奮劑。孕37~38周住院觀(guān)察，加強胎兒監護；孕婦還應行心電圖及超聲心動(dòng)圖檢查，排除甲亢性心臟病。

2.3分娩期管理甲亢病情控制良好者，如果骨盆、宮頸條件好，估計胎兒不大，可考慮經(jīng)陰道分娩，分娩時(shí)應鼓勵患者，補充能量，注意縮短第二產(chǎn)程，必要時(shí)手術(shù)助產(chǎn)。剖宮產(chǎn)指征適當放寬。產(chǎn)后病情常加重，注意保證產(chǎn)婦休息，調整ATD的用藥劑量，加強對母兒的監護，預防甲亢危象，及時(shí)發(fā)現胎兒甲狀腺功能異常。

　　妊娠期禁用I，手術(shù)治療盡量避免。因此，妊娠合并甲亢的治療主要是應用ATD和對癥治療。

3.1ATD藥物治療使用ATD的目的是控制甲亢癥狀，使血清TSH處于妊娠相應階段正常范圍內，FT4接近或者輕度高于參考值的上限。妊娠期用藥的監測指標首選FT4。 不推薦TT3作為監測指標，因報道母體TT3達到正常時(shí)，胎兒的TSH已經(jīng)升高，但T3型甲亢的孕婦除外。

3.1.1常用藥物抗甲狀腺藥物主要是硫脲類(lèi)藥物，其中，硫氧嘧啶類(lèi)包括甲基硫氧嘧啶(MTU)和丙基硫氧嘧啶（PTU）；咪唑類(lèi)包括甲巰咪唑（他巴唑，MMI，)和卡比馬唑（甲亢平，CMZ），CMZ進(jìn)入體內很快代謝為他巴唑。妊娠期常用PTU和MMI。ATD通過(guò)抑制酪氨酸的碘化而抑制甲狀腺激素合成，PTU還可抑制外周組織的T4轉化為T(mén)3及免疫抑制作用。PTU 口服易吸收，20~30min達甲狀腺,半衰期2 h，需每日多次給藥。PTU可通過(guò)胎盤(pán)，少量分泌入乳汁中。MMI口服后由胃腸道迅速吸收，濃集于甲狀腺，其生物學(xué)效應能持續較長(cháng)時(shí)間，故可每日給藥1次。MMI易通過(guò)胎盤(pán)并少量經(jīng)乳汁分泌。

3.1.2ATD對孕婦的不良反應不良反應大多輕微：皮疹或皮膚瘙癢（3%~5%）、味覺(jué)異常、輕度白細胞減少、關(guān)節痛、上腹部不適，還可出現狼瘡樣綜合征，并可使凝血酶原時(shí)間延長(cháng)。有些不良反應是危險的：粒細胞低于0.5×109/L（發(fā)生率0.2%~0.5%）、多發(fā)性關(guān)節炎、血管炎、變態(tài)反應性肝炎（發(fā)生率0.1%~0.2%）。用藥前和用藥期間應定期檢查血常規和肝功能，白細胞數低于4×109/L或中性粒細胞低于1.5×109/L時(shí)應停用[4]。

3.1.2.1粒細胞缺乏一般發(fā)生于用藥90d內，也可發(fā)生于用藥1年后。出現粒細胞缺乏，應停止用藥，予抗生素預防感染。輕度白細胞減少不必停藥，但應加強監測。PTU和 MMI 存在交叉反應，故用其一種藥物發(fā)生粒細胞缺乏時(shí)也不能轉用另一種。PTU引起的粒細胞缺乏、血管炎的發(fā)生率高于MMI[5]。

3.1.2.2肝臟毒性PTU相關(guān)的肝臟毒性遠遠大于MMI。給ATD后1個(gè)月內，超過(guò)30%出現無(wú)癥狀的轉氨酶短暫升高，所以PTU相關(guān)的肝臟毒性難以早期識別。其特征是劑量依賴(lài)、發(fā)病急驟、超敏反應性。發(fā)生率0.1%~0.2%。PTU相關(guān)的肝功能衰竭是美國肝臟移植的第三大原因，兒童肝衰竭發(fā)生率1/1000，成人1/10 000。有報道2例母體接受PTU治療的新生兒發(fā)生肝衰竭。而MMI、CMZ相關(guān)的肝毒性是膽汁淤積，停藥恢復[5]。

3.1.3ATD對胎兒的致畸作用（MMI>PTU）ATD廣泛用于甲亢的治療已有70余年，1972年首次報道了孕期接受MMI的母親產(chǎn)下了頭皮缺陷的新生兒，此后發(fā)現的與MMI相關(guān)的異常有：先天性皮膚缺陷、鼻后孔閉鎖、食管閉鎖、臍膨出、腹壁裂、內臟轉位。MMI 胚胎病 (MMIembryopathy)被用來(lái)描述這樣一組畸形[6]。而PTU相關(guān)畸形較少。PTU和MMI均可通過(guò)胎盤(pán)，通過(guò)率相似[7]。也有研究表明，應用MMI治療后胎兒發(fā)病率并沒(méi)有增高，認為ATD相關(guān)的畸形可能與甲亢有關(guān)[7]；而PTU也與皮膚發(fā)育不全相關(guān)[6]。雖然目前沒(méi)有足夠的證據能完全排除PTU對胎兒的影響，但多數研究和指南認為，PTU的致畸作用顯著(zhù)低于MMI。

3.1.4ATD的應用

3.1.4.1孕期推薦方案依據PTU（潛在的肝毒性）和MMI（潛在的致畸性）的不良反應和對胎兒的影響，推薦：孕前使用MMI、CMZ治療者妊娠后改為PTU，妊娠3個(gè)月后改為MMI[1]。這樣可以最大程度上避免早孕時(shí)MMI的致畸作用和PTU的肝臟毒性。但如果孕早期孕婦對PTU不耐受，鑒于未經(jīng)治療的甲亢對胎兒的影響更大，還是推薦用MMI。改藥后2周，復測甲狀腺功能，此后2~4周復查，并及時(shí)調整用量。 用藥初始劑量 MMI 10~20 mg/d，PTU 100~200 mg/d，每4周檢測FT4和TSH，調整劑量使FT4波動(dòng)于各孕期正常上限至高于上限1/3的范圍。TSH波動(dòng)于0.1~0.2 mU/L。如果FT4正常且無(wú)癥狀，TSH<0.1 mu/l亦可[7]。atd過(guò)量可抑制胎兒甲狀腺功能，故甲亢病情得到控制后應調整使用最小有效劑量。一般mmi="" 5~15="" mg/d,ptu="" 50~300="">

3.1.4.2劑量調整硫脲類(lèi)藥物對體內已合成的甲狀腺素沒(méi)有作用，需待其消耗后方顯效。故適量抗甲狀腺藥物治療約2周（自主功能結節性甲亢者需更長(cháng)時(shí)間），癥狀開(kāi)始減輕，8～12周后，病情可得到控制。此時(shí)應減量，否則會(huì )出現甲減。減量期可歷時(shí)約8周，先減至原用量的2/3，然后減至1/2，如病情穩定，可繼續減至維持量。維持量應根據病情適當增減。如病情控制良好，所需維持量甚小，甲狀腺腫大減輕，血管雜音減弱或消失，血中甲狀腺自身抗體可轉為陰性[8]。當胎兒出現甲亢表現如心動(dòng)過(guò)速、胎兒生長(cháng)受限、骨齡增加、胎兒甲狀腺腫大、心衰、水腫，確診后應加大ATD劑量控制胎兒癥狀，而非僅將母體FT4控制在正常上限。加大劑量后，如果母體出現甲減的癥狀，可給予甲狀腺素[1]。但是由于A(yíng)TD與甲狀腺素聯(lián)合應用會(huì )增加ATD用量，而甲狀腺素不通過(guò)胎盤(pán)，對胎兒不利，故孕期除非出現胎兒甲亢，不主張應用ATD+甲狀腺素聯(lián)合治療[5]。

3.1.4.3孕期停用ATD，產(chǎn)后復發(fā)率增高約20%~30%患者經(jīng)過(guò)ATD治療，至晚孕時(shí)甲狀腺功能轉為正常且TRAb保持低水平，有研究顯示，如果停止ATD治療，產(chǎn)后復發(fā)率顯著(zhù)增高[7]。國內指南推薦：TRAb陰性者可停藥[2]。

3.2β受體阻滯劑可控制高代謝癥候群，但不宜超過(guò)數周，因長(cháng)期應用可致胎兒生長(cháng)受限、流產(chǎn)、早產(chǎn)，晚孕時(shí)應用可致新生兒低血糖、呼吸暫停、心動(dòng)過(guò)緩。孕期常用普萘洛爾10~30 mg口服，3次/d。因其抑制心臟并收縮支氣管平滑肌，故支氣管哮喘、房室傳導阻滯、心衰（甲亢致心動(dòng)過(guò)速、房顫引起的除外）、肺心病者禁用。

3.3含碘藥物的應用碘可迅速、短時(shí)抑制甲狀腺素合成與釋放，長(cháng)期應用（>3周）可因“脫逸”現象而加劇甲亢。此外，碘可迅速通過(guò)胎盤(pán)，被胎兒甲狀腺攝取并濃集，造成胎兒甲狀腺腫大和甲減。故除非甲狀腺手術(shù)或甲狀腺危象，否則孕期禁用碘劑。哺乳期和新生兒也應避免。

3.4妊娠期和哺乳期絕對禁止放射性碘治療由于131I通過(guò)胎盤(pán)后胎兒血清濃度可達母體的75%，并滯留于胎兒甲狀腺長(cháng)達70~75d，而胎兒的組織對放射線(xiàn)更加敏感，故可致胎兒甲狀腺?lài)乐負p傷，并可致智力障礙、畸形、癌癥患病率增加[9]。接受放射線(xiàn)碘治療后至少4~6個(gè)月方可妊娠。此外，值得注意的是，放射性碘治療后的6~12個(gè)月，TRAb上升達到最高值，5年后仍有約40%陽(yáng)性[10]。

3.5手術(shù)治療妊娠期間原則上不采取手術(shù)治療甲亢。如果確實(shí)需要，手術(shù)最佳時(shí)機是中孕的后半期，此時(shí)器官相對發(fā)育完善、子宮敏感性較低。出血、呼吸困難、喉上神經(jīng)損傷、喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能低下、甲狀腺功能低下是甲狀腺手術(shù)本身的并發(fā)癥。大部甲狀腺切除（切除約80%甲狀腺組織）對孕婦來(lái)說(shuō)，風(fēng)險主要是流產(chǎn)和早產(chǎn)。

3.5.1手術(shù)治療的指征孕期應避免甲狀腺全切術(shù)。部分切除術(shù)用于：甲狀腺腫大致壓迫癥狀；孕婦對ATD藥物過(guò)敏、不耐受、出現嚴重不良反應（粒細胞減少、肝功能損害）；需要大劑量方能控制病情（PTU 300 mg/d或 MMI 30 mg/d以上）；藥物抵抗；此外高功能甲狀腺腺瘤、毒性結節性甲狀腺腫，高度懷疑有惡變也是手術(shù)指征。但是倘若孕晚期才發(fā)現，可根據病情決定手術(shù)時(shí)機，甲亢控制良好或穿刺活檢示高分化癌者可待分娩后手術(shù)。術(shù)前注意應用β受體阻滯劑使其血流動(dòng)力學(xué)穩定并用盧戈（Lugos）液至少10 d，以減少腺體充血（短時(shí)應用含碘液非禁忌）[1]。

3.5.2TRAb持續高水平者可能影響胎兒，可考慮甲狀腺大部切除術(shù)一般甲狀腺切除后，自身免疫癥狀逐漸緩解，術(shù)后1年，40%~71%患者TRAb陽(yáng)性，術(shù)后第2年，僅4%陽(yáng)性[10]。TRAb持續高水平者，應權衡甲狀腺切除術(shù)的風(fēng)險和病情對胎兒的影響，決定是否行甲狀腺切除手術(shù)。Bjrgaas等[10]報道1例甲亢婦女因TRAb高水平而早產(chǎn)一患兒，計劃第二次妊娠前，接受甲狀腺大部切除術(shù)（病理：廣泛纖維化局部炎性浸潤），術(shù)后TRAb顯著(zhù)下降，新生兒完全正常。

　　突眼患者眼球運動(dòng)不同程度受限，瞼閉合不全可合并暴露性角膜炎。部分病人隨著(zhù)甲亢的緩解突眼癥狀好轉，但浸潤性突眼患者如果ATD用量過(guò)大，易發(fā)生甲減，加重突眼癥狀。腎上腺皮質(zhì)激素用于中重度突眼。中度突眼可用可的松10 mg，3次/d；中度突眼需用大劑量，可的松20~30 mg，3次/d，病情控制后應當逐漸減量。局部治療包括睡眠時(shí)抬高頭部、外出佩戴茶色眼鏡、睡前用抗生素眼膏。眼球后框內注射（可的松、利多卡因、透明質(zhì)酸酶）也可有較好療效。

　　由于甲亢危象起病急、進(jìn)展快、病死率高，故一旦發(fā)生，以搶救患者生命為重，暫不考慮對胎兒的影響。病情穩定后2~4 h剖宮產(chǎn)。

5.1甲亢危象的診斷由于病情危急，常根據病史和臨床表現診斷，而不能等待激素檢測結果。臨床表現：高熱（體溫超過(guò)39℃）、皮膚潮紅、大汗淋漓、心動(dòng)過(guò)速、心律失常，嚴重者心衰。脈壓差加大，煩躁、嗜睡甚至昏迷；胃腸道表現食欲不振、惡心嘔吐、腹瀉、體重迅速下降；肝功能異常，黃疸、脫水、酸中毒、水電解質(zhì)紊亂。

5.2甲亢危象的治療

5.2.1抑制甲狀腺激素生物合成PTU首選：一次給予600~1200 mg（口服或胃管），此后每日維持量300~400 mg，分3~4次給予。1 d后血中的T3水平可降低50%。大劑量維持至危象基本控制后再逐漸減為常規治療量。他巴唑，首次60 mg，以后每次20 mg。

5.2.2碘溶液抑制甲狀腺激素的釋放給PTU后1 h，稀釋口服復方碘溶液3～6 mL，間隔6 h。理論上碘劑應在使用PTU 1 h后，甲狀腺激素生物合成被阻斷的情況下再給藥，以免被作為甲狀腺激素的原料，致大量甲狀腺激素的合成。實(shí)際上，在治療危象時(shí)使用碘劑阻斷甲狀腺激素釋放療效迅速而肯定，遠比PTU抑制激素的合成作用重要，為爭取時(shí)間多數同時(shí)給碘劑和PTU。甲狀腺術(shù)后危象因術(shù)前應用碘劑，效果常不滿(mǎn)意。危象緩解后約3～7 d停用碘劑。

5.2.3降低周?chē)M織對甲狀腺激素的反應β受體阻滯劑：常用普萘洛爾，甲亢病人用藥后興奮、多汗、發(fā)熱、心率增快等均有改善。普萘洛爾20~30 mg口服，6 h 1次。緊急情況下，可靜脈注射。也可用利血平和胍乙啶。

5.2.4透析和腎上腺皮質(zhì)激素治療經(jīng)上述處理效果不明顯，血中T3、T4升高顯著(zhù)，病情嚴重者可用血漿置換及腹膜透析以清除血中過(guò)量的甲狀腺激素。地塞米松15~30 mg或氫化可的松100~300 mg靜脈滴注（感染誘發(fā)者慎用），可阻滯T4向T3的轉化，防止急性腎上腺功能不全。

5.2.5對癥治療物理降溫，靜脈補液，糾正水電解質(zhì)紊亂。

5.2.6病因治療是關(guān)鍵的。如分娩期應及時(shí)終止妊娠；感染者應用廣譜抗生素。甲亢危象經(jīng)上述治療，一般在24～48 h可有臨床改善，36～72 h明顯好轉，多在1周左右緩解。開(kāi)始治療后最初3d ，是搶救的關(guān)鍵時(shí)刻。危象恢復后，碘及皮質(zhì)激素可逐漸減量，抗甲狀腺藥物恢復常規治療劑量。

5.3預防早期診斷合理治療，治療過(guò)程中不要突然中斷或驟減ATD藥物。任何手術(shù)前應先滿(mǎn)意控制甲亢癥狀；甲狀腺手術(shù)前2周左右加服盧戈液和普萘洛爾，術(shù)后應繼續服心得安5～7 d，以免發(fā)生反跳現象或可能誘發(fā)甲亢危象。

　　由于產(chǎn)后3~12個(gè)月自身免疫增強，易出現Graves病復發(fā)和甲狀腺炎。其產(chǎn)生的甲亢癥狀仍需ATD控制。PTU和MMI都可以少量分泌到乳汁中，但都不會(huì )影響后代身體和智力的發(fā)育[7]。由于PTU潛在的肝毒性，MMI（20~30 mg/d）是首選藥物。PTU作為二線(xiàn)藥物。ATD應當在哺乳后服用，3 h后再哺乳。

參考文獻：略