轉載自：蘇州大學(xué)2009屆心血管專(zhuān)業(yè)金巧瑩碩士學(xué)位論文綜述內容
（紅色字體代表增強華法林抗凝作用，易致出血；藍色字體代表減弱華法林抗凝作用，易致血栓）
華法林為香豆素類(lèi)口服抗凝藥，口服后可以預防和治療血栓栓塞性疾病，如血栓栓塞性靜脈炎、肺栓塞等，并且外科心臟人工瓣膜置換術(shù)、人工血管移植術(shù)等術(shù)后也需常規服用華法林。但是，華法林與許多藥物或食物同服時(shí)都會(huì )產(chǎn)生不良相互作用，不僅影響華法林的抗凝作用，同時(shí)容易引發(fā)不良反應，這已成為人們關(guān)注的一個(gè)重要問(wèn)題。為確保臨床應用華法林進(jìn)行抗凝治療的安全性和有效性，應注意患者的合并用藥情況以及飲食結構，并定期監測國際標準化比值(INR)和凝血酶原時(shí)間(PT)。
本文就華法林與藥物和食物的相互作用進(jìn)行概述，以供臨床醫生和患者用藥時(shí)參考。
1 華法林產(chǎn)生相互作用的主要機制
1．1 肝臟代謝
華法林在體內的代謝主要是通過(guò)肝臟細胞色素 P450(CYP)酶系，因此，能夠抑制CYP 活性的藥物均可使華法林的代謝減慢，半衰期延長(cháng)，抗凝作用增強；反之，能誘導 CYP 活性的藥物，可減弱華法林的抗凝作用。華法林含 2 種異構體，S 型經(jīng)肝臟 CYP2C9 代謝，R 型由 CYP3A4 等酶代謝。由于 CYP2C9 存在 13 種基因多態(tài)性，其中常見(jiàn)的變異體是 CYP2C9 2 和 CYP2C9 3，可使華法林代謝降低清除更慢，出血的風(fēng)險增高。這 2 種變異體出現的概率與人種有關(guān)，白種人、非洲人和亞洲人分別為 20％、6％和 2％。
1．2 與血漿蛋白結合
華法林與血漿蛋白(主要是白蛋白)的結合率高達 98％-99％，因此，與血漿蛋白結合率高的藥物和食物，可以競爭性地抑制華法林與血漿蛋白結合，從而使游離華法林增加，抗凝作用增強。
2 華法林與西藥的相互作用
2．1 增強華法林抗凝作用的藥物
2．1．1 影響維生素 K 吸收的藥物
廣譜抗生素(如頭孢哌酮、頭孢唑林、頭孢噻吩、氯霉素、紅霉素等)及患者長(cháng)期服用液狀石蠟或考來(lái)烯胺等，能減少胃腸道對維生素K 的吸收，因而相對減少維生素 K 的還原物(KH2)的生成，與華法林合用可以延長(cháng)凝血酶原時(shí)間，使華法林的抗凝作用增強。
2．1．2 與血漿蛋白結合率高的藥物
非甾體類(lèi)抗炎藥、阿司匹林、甲芬那酸、水合氯醛、氯貝丁酯、丙磺舒、磺胺類(lèi)藥物等均屬血漿蛋白結合率高的藥物，與華法林同時(shí)使用會(huì )競爭結合血漿蛋白，使具有生物活性的游離華法林增加，抗凝作用增強。羅非昔布和塞來(lái)昔布不僅能與華法林競爭結合血漿蛋白，同時(shí)還能抑制華法林的代謝， 因而能增加華法林的抗凝作用。Schaefer 等將 18 例長(cháng)期使用華法林、INR 值穩定在2-3 之間的患者隨機分組，分別服用塞來(lái)昔布或羅非昔布共 3 周，結果塞來(lái)昔布組用藥后第 1、2、3 周的 INR 值分別增加了 13％、6％和 5％，羅非昔布組用藥的第 l、2、3 周的 INR 值分別增加了 5％、9％和 5％。
2．1．3 抑制肝臟 CYP 酶系活性的藥物
這類(lèi)藥物有氯霉素、大環(huán)內酯類(lèi)抗生素（如丁胺卡那霉素、阿奇霉素）、西米替丁、胺碘酮、別嘌醇、單胺氧化酶抑制劑(如苯乙肼、異卡波肼、苯丙胺等)、甲硝唑、磺胺類(lèi)藥物、西咪替丁、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥(如丙咪嗪、氯丙咪嗪等) 、抗真菌藥（氟康唑、伊曲康唑等）、他莫昔芬、他汀類(lèi)降脂藥（辛伐他汀、氟伐他汀等）等。瑞典曾報道了 1 例 57 歲中年女性患者，2 年來(lái)每周服用華法林 35 mg，INR 值穩定，后由于感染使用阿奇霉素，結果 INR 值由 2．6 增至 6．0，停用阿奇霉素 8 d 后，INR值又恢復正常。胺碘酮不僅可抑制 CYP2C9 的活性，同時(shí)能降低華法林的清除率，從而增強華法林的抗凝作用。1 例瓣膜置換術(shù)后的患者口服華法林 3mg／d，無(wú)出血癥狀，后因心房顫動(dòng)同時(shí)口服胺碘酮 0.2g／次，2 次／d，結果出現牙齦滲血，INR值升至 8．0，經(jīng)調整 2 種藥的用量后，INR 值下降至 3．8。
2．1．4 增加華法林與受體親和力的藥物
奎尼丁、甲狀腺素、同化激素、苯乙雙胍等能夠增加華法林對受體的親和力或在受體部位的濃度，從而使抗凝作用增強。
2．1．5 干擾血小板功能的藥物
大劑量的阿司匹林、水楊酸類(lèi)、前列腺素合成酶抑制劑(如布洛芬、吲哚美辛等)、氯丙嗪、苯海拉明等能干擾血小板的功能，使華法林的抗凝作用更強。
2．1．6 其他 如丙硫氧嘧啶、二氮嗪、丙吡胺、磺吡酮、口服降糖藥、5-羥色胺再攝取抑制(SSRIs)等，能增加華法林抗凝作用，但作用機制不明。氟西汀屬于 SSRIs， 既有較高的蛋白結合率，又是 CYP2Cl9 的中度抑制劑，其主要代謝產(chǎn)物去甲氟西汀是 CYP3A4 的中度抑制劑；因此其可能通過(guò)多種途徑增強華法林的抗凝作用。文獻報道 2 例患者均服用恒定劑量的華法林，在加用氟西汀 20 mg 后，其 INR 值分別增加到 8．0 和 7．8，停止服用氟西汀后 INR 值又恢復正常。
2．2 減弱華法林抗凝作用的藥物
2．2．1 誘導肝臟 CYP 酶系活性的藥物
如苯巴比妥、格魯米特、卡馬西平、鎮靜催眠藥、利福平、灰黃霉素等，可誘導肝臟 CYP 酶系統，使華法林的代謝增加，從而抗凝作用減弱。在臨床用藥時(shí)，當華法林與巴比妥類(lèi)藥物合用時(shí)，應將華法林的劑量增加 30％-60％；若巴比妥類(lèi)藥物先于華法林停用，需適當調低抗凝藥物的劑量；但應予注意的是，巴比妥類(lèi)停用后作用仍可持續幾周。利福平可使華法林的血濃度下降約 50％，在合用1周內即可見(jiàn)華法林的抗凝作用減弱，這種作用在停用利福平后仍可持續 1 周。
2．2．2 競爭酶蛋白的藥物
維生素 K、口服避孕藥雌激素等能競爭有關(guān)酶蛋白，促進(jìn)凝血因子 II、Ⅶ 、Ⅸ、X 的生成，拮抗華法林的作用，使抗凝作用減弱。
3 華法林與中草藥的相互作用
由于中草藥成分復雜，更增加了藥物之間相互作用的概率。據調查，在使用抗凝藥物治療的患者中，有 17％-26％的人同時(shí)使用了 1 種或數種中草藥，一旦發(fā)生不良相互作用易增加患者出血或血栓栓塞的危險。因此，應重視華法林與中草藥合用時(shí)的不良相互作用。
3．1 增強華法林抗凝作用的中草藥
3．1．1 丹參 具有活血化瘀、安神寧心的作用。研究表明丹參可通過(guò)抑制血小板聚集，增加凝血因子 III 和纖維蛋白溶解的活性，并可降低華法林的清除率，使華法林的抗凝作用增強。Chan報道 3 例患者長(cháng)期使用華法林進(jìn)行抗凝治療，在合用丹參后 INR 值均升高(>5．5)。Lzzat 等也報道有患者在使用華法林的同時(shí)服用丹參 2周，結果 INR 值上升達 8．4，需住院治療。
3．1．2 當歸 臨床用于補血活血、調經(jīng)止痛。Page 等報道一位中年婦女長(cháng)期接受華法林抗凝治療，其間服用當歸 4 周，結果其 PT 和 INR 值均增加了 1 倍。當歸與華法林相互作用的機制可能是當歸中也含有香豆素類(lèi)衍生物，因此與華法林合用具有協(xié)同作用，能延長(cháng)凝血酶原時(shí)間，增強抗凝作用。
3．1．3 銀杏制劑 具有提高記憶力，增加循環(huán)血流量的作用，可通過(guò)抑制血小板激活因子，使血小板聚集減少，與華法林合用能增強出血的危險性。文獻報道，一位老年女性患者服用銀杏 2 個(gè)月，又接受華法林抗凝治療，5 d 后發(fā)生腦出血。
3．1．4 大蒜和番木瓜蛋白酶 大蒜有降血壓、抗血栓形成作用。番木瓜蛋白酶能消除水腫、炎癥，緩解腹瀉等。兩者與華法林合用都可使 INR 增高，抗凝作用增強。
3．1．5 黃連、黃柏 其有效成分為小檗堿，體外研究表明小檗堿能競爭結合血漿蛋白，使游離的華法林增加，抗凝作用增加。小檗堿在臨床上應用十分廣泛，因此華法林應避免與其合用。
3．2 減弱華法林抗凝作用的中草藥
3．2．1 人參和西洋參 人參具有大補元氣、補脾益肺的作用；西洋參則可以補肺陰、養胃生津。二者的主要活性成分都是多種人參皂甙。華法林與西洋參或人參同服時(shí)，其血濃度和 INR 值均出現顯著(zhù)下降。人參和西洋參減弱華法林抗凝作用的機制可能是其含有的多種人參皂甙，可以誘導肝臟的 CYP 酶系統而增加華法林的代謝；所以使用華法林時(shí)如需合用人參或西洋參，則應加大華法林劑量。
3．2．2 圣約翰草(st．Jolul wort) 是用于緩解輕度和中度抑郁的一種中草藥制劑，其主要有效成分是金絲桃素和貫葉金絲桃素。Jiang 等隨機選取了 12 名健康男性受試者進(jìn)行交叉試驗，1 組只接受 25 mg 單劑量的華法林，另 1 組則在連續服用圣約翰草14 d 時(shí)，又同時(shí)服用了 25 mg 單劑量的華法林，結果顯示圣約翰草使華法林的清除率增加，INR 值下降。Izzo 等報道圣約翰草增加華法林清除的機制可能是其增強了肝臟 CYP3A4 或 CYP2C9 的活性，使華法林的代謝清除增加；因此兩者合用時(shí)需增加華法林的劑量。
4 華法林與食物及營(yíng)養品的相互作用
許多食物和營(yíng)養品也會(huì )影響華法林的抗凝作用，當患者口服華法林進(jìn)行抗凝治療時(shí)，應盡量保持飲食結構的平衡，不要盲目添加營(yíng)養品，并應定期監測 PT 和 INR。
4．1 增強華法林抗凝作用的食物及營(yíng)養品
4．1．1 葡萄柚 含有香豆素類(lèi)化合物，并可抑制肝臟 CYP3A4 活性，減少華法林的代謝，與華法林合用可使其抗凝作用增強。Bartle報道一位老年男性患者每周接受華法林抗凝治療，其間喝葡萄柚汁 10 d，使 INR 值迅速上升到 6．29，停用此 飲料 1 周后，INR 值降至 1．82。
4．1．2 芒果 含有維生素 A、C、B 等，與華法林合用也可增強其抗凝作用，但作用機制不明。Monterrey-Rodriguez報道了 13 例年齡 56-85 歲的男性患者，分別食用芒果 2 d-1 個(gè)月，結果 INR 值平均增加了 38％，其中有 2 人再次嘗試食用芒果后，INR 值再次上升。
4．1．3 魚(yú)油 可抑制血小板聚集，降低血栓素 A2和維生素 K 依賴(lài)性凝血因子Ⅶ 的水平，增強華法林的抗凝作用。Buckley 等報道，一位老年女性患者每天同時(shí)服用華法林和魚(yú)油，當她增加魚(yú)油的劑量后，其 INR 上升為 4.3。
4．2 減弱華法林抗凝作用的食物及營(yíng)養品
4．2．1 富含維生素 K 的食物 綠葉蔬菜(如菠菜)、花菜、甘藍、胡蘿卜、蛋黃、豬肝、綠茶等。進(jìn)行華法林治療的患者，應盡量避免或限制食用富含維生素 K 的食物。曾有患者在大量食用蔬菜汁時(shí)需要口服華法林 9 mg／d，才能維持 INR 值在正常范圍內，而停食蔬菜汁后 INR 不斷上升，華法林需減量至 6 mg／d，才能使 INR 穩定在 2～3。Taylor 等報道了一位 44 歲中年男性在接受華法林治療后，開(kāi)始每天飲用3.8-5.7L 的綠茶，1 周后其 INR 值由 3．2 下降到 1．37，1月后降為 1.14，在停止飲用綠茶后 INR 值又上升到 2．25。
4．2．2 鱷梨(avocado) 可誘導肝臟 CYP 活性促進(jìn)華法林的代謝，同時(shí)干擾腸道對華法林的吸收而減弱華法林的抗凝作用。Blickstein 等報道了 1 例女童接受華法林治療后，每天食用 100 g 鱷梨，INR 值下降至 1．7。
4．2．3 豆奶、海藻 通過(guò)改變華法林的代謝或影響其吸收，減弱華法林的抗凝作用。Cambria-Kiely報道 1 例接受華法林進(jìn)行抗凝治療的老年男性患者，由于飲用豆奶導致 INR 值下降。Bartle 等報道了 1 例青年女性患者接受華法林治療，在治療期間2 次食用含有海藻的壽司，2 次導致其 INR 值下降至低于正常值范圍。
5 結語(yǔ)
綜上所述，由于很多藥物和食物都可以影響華法林的藥效，長(cháng)期接受口服華法林進(jìn)行抗凝治療的患者在治療過(guò)程中，應盡量減少合用藥種類(lèi)，并注意飲食結構。如需新增或停用某種藥物，或生活飲食習慣發(fā)生改變時(shí)，都應增加監測 INR 和 PT 的次數，及時(shí)調整華法林的給藥劑量或是調整生活習慣， 以避免不必要的出血或血栓形成，達到令人滿(mǎn)意的抗凝效果。
以下附表轉自：華法林抗凝治療中國專(zhuān)家共識
