質(zhì)子泵抑制劑（PPI）常用于急、慢性消化系統疾病的治療，如十二指腸潰瘍、胃潰瘍、反流性食管炎等酸相關(guān)性疾病，以及用于預防長(cháng)期服用如阿司匹林等抗血小板聚集藥物的胃黏膜保護。常用的PPI包括奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑、艾普拉唑等，具有強大的抑制胃酸作用，抑酸效果確實(shí)，療效持久，是目前治療消化系統疾病最常用、最有效的藥物之一，是治療酸相關(guān)性胃病的首選藥物。
大多數PPI的用藥療程在2～3個(gè)月，少數患者時(shí)間較長(cháng)，尤其部分胃食管反流病患者需要長(cháng)期使用PPI來(lái)控制反酸燒心癥狀，減少胃酸對食管黏膜的損傷；有潰瘍出血風(fēng)險且因心腦血管疾病需要長(cháng)期使用阿司匹林者，也需要長(cháng)期同時(shí)使用PPI來(lái)防止消化道出血。由于PPI強大的抑酸作用，其長(cháng)期使用的安全性，尤其潛在致癌性，即是否會(huì )增加癌癥風(fēng)險一直是有爭議的，而目前的研究結論尚不一致。
PPI致癌可能機制
胃酸由胃底腺的壁細胞分泌，各種刺激通過(guò)多個(gè)途徑刺激壁細胞，再通過(guò)質(zhì)子泵H+-K+-ATP酶作用引起胃酸分泌并排除。PPI通過(guò)不可逆地抑制質(zhì)子泵H+-K+-ATP酶作用，抑制胃酸分泌的最終過(guò)程從而達到抑酸作用，從理論上講，PPI能完全阻斷胃酸的分泌。
當胃酸減少時(shí)，機體的負反饋機制會(huì )引起胃泌素分泌增多，從而使血胃泌素水平明顯增高，在患者長(cháng)期應用PPI治療的同時(shí)，可存在慢性高胃泌素血癥。體外研究表明，慢性高胃泌素血癥可促進(jìn)上皮細胞的生長(cháng)，從而有可能導致癌癥發(fā)生。
另外，胃酸本身對細菌有抑制殺滅作用，PPI使用后胃內低酸，對進(jìn)入胃內的食物殺菌作用減弱，使胃腸道內細菌生長(cháng)。大量研究表明，使用PPI后胃腸道內菌群發(fā)生變化，尤其腸道內菌群多樣性減少，也與癌癥形成有關(guān)。
研究結論
鑒于以上種種原因，長(cháng)期使用PPI的潛在致癌性值得關(guān)注，而許多有關(guān)PPI與胃腸道癌癥的研究結論存在矛盾的現象，無(wú)法得出一致結論，可能是由于研究設計的區別、隨訪(fǎng)時(shí)間過(guò)短、研究對象太少有關(guān)。在此介紹近年兩項較有參考價(jià)值的大型研究。
一、2017年發(fā)表的中國香港研究
該研究將完成幽門(mén)螺桿菌根除治療后每天服用PPI的74612例患者作為研究對象，對照組是非長(cháng)期PPI使用者142460例，研究時(shí)間長(cháng)達10年。對照研究得出結果，每天服用PPI并連續使用超過(guò)1年的患者，其患胃癌風(fēng)險與非使用者相比高出2.4倍；超過(guò)2年者比非使用者高6.65倍；連續使用超過(guò)3年者，患胃癌風(fēng)險高出8.34倍。沒(méi)有根除幽門(mén)螺桿菌，但還長(cháng)期使用PPI的患者，其發(fā)生胃癌的風(fēng)險是經(jīng)過(guò)幽門(mén)螺桿菌治療組的8倍以上，更是倍上加倍。
該研究結論是每天服用PPI，連續使用超過(guò)1年，患胃癌風(fēng)險明顯增高，并可隨著(zhù)PPI使用時(shí)間的延長(cháng)逐步增加，即顯示長(cháng)期使用PPI有明顯致胃癌風(fēng)險。
但有學(xué)者指出該項研究存在缺陷，研究對象PPI每天使用組與非使用組之間的年齡相差過(guò)大，長(cháng)達10歲，而年齡是患癌的重要風(fēng)險因素，隨著(zhù)年齡增長(cháng)患癌風(fēng)險必定越來(lái)越高；另外，沒(méi)有排除其他重要因素比如胃黏膜腸化生，這是胃癌的重要癌前病變。因此，該項研究結論的可靠性值得商榷。
二、2020年3月發(fā)表的美國研究
2020年3月發(fā)表于《美國胃腸病學(xué)雜志》的一項來(lái)自美國的最新研究，基于社區的一項大型巢式病例對照研究。該研究的研究對象為1233名胃癌患者、18595名結腸直腸癌患者、2329例肝癌患者、567名胰腺癌患者以及分別與此四類(lèi)病例匹配的若干名對照者，對各分組進(jìn)行統計學(xué)調整后開(kāi)始對照研究，并對多個(gè)發(fā)生消化系統癌癥相關(guān)的因素進(jìn)行了調整。
結果顯示，當PPI使用2年時(shí)，與胃癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌風(fēng)險的增高無(wú)關(guān)；PPI的使用持續時(shí)間與胃癌無(wú)關(guān)；當PPI使用時(shí)間長(cháng)達10年及以上時(shí)，結直腸癌、肝癌、胰腺癌發(fā)生率增高，并與PPI使用時(shí)間呈正相關(guān)；PPI的每日使用劑量與胃癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌的風(fēng)險增高沒(méi)有統計學(xué)上的顯著(zhù)趨勢或證據。
該研究得出結論，大多數胃病患者短期（數月）應用PPI可認為安全，不會(huì )增高消化系統癌癥的發(fā)病風(fēng)險；但少數患者需要長(cháng)時(shí)間使用PPI，當需要PPI連續使用幾年時(shí)，要警惕其有可能會(huì )增加消化系統癌癥風(fēng)險，不僅僅是胃癌，還有結腸癌、肝癌、胰腺癌。
綜合上述兩個(gè)研究，當PPI連續使用超過(guò)1年以上時(shí)，我們需要采取適當的措施來(lái)避免或減少其增加消化系癌癥的風(fēng)險。
對長(cháng)期使用PPI者，如何來(lái)減少PPI的副作用？
例如，對于需要長(cháng)期使用抑酸治療的“胃食管反流病”患者，筆者建議：
1、首先必須根除幽門(mén)螺桿菌。必須承認某些患者根除幽門(mén)螺桿菌后，會(huì )加重胃食管反流，但相較于高胃癌發(fā)病率，這是值得的。
2、患者必須改變飲食、生活方式，這是治療胃食管反流病的最基本的治療，也是有效方法。
3、先常規劑量PPI使用2個(gè)月左右，使食管損害愈合，減少PPI劑量，再到停用，因為PPI使用一段時(shí)間后如果立即停用會(huì )引起胃酸反跳?；颊呷绻Ｓ肞PI后癥狀即復發(fā)，可以按以下方法調整：
①盡量用最小劑量PPI進(jìn)行維持治療；
②如果患者偶爾發(fā)作，每周只1～2次反酸燒心，更適宜按需治療，即患者反酸燒心時(shí)才服藥；
③PPI與H2受體阻斷劑交替使用，可減少兩者長(cháng)期使用的副作用，又可以避免H2受體阻斷劑的耐藥。尤其夜間胃酸反流者H2受體阻斷劑更有優(yōu)勢；
④如果患者需長(cháng)期大劑量PPI才能控制癥狀，則建議患者做外科手術(shù)或內鏡下手術(shù)治療。
又如：對有潰瘍出血風(fēng)險且因心腦血管疾病或75歲高齡患者需要長(cháng)期使用阿司匹林者，目前主張長(cháng)期合用PPI以防消化道出血，也可以按以下方法調整：
①首先必須根除幽門(mén)螺桿菌。
②PPI與H2受體阻斷劑交替使用，如用1個(gè)月PPI再用1個(gè)月H2受體阻斷劑輪換使用。
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