消化系統惡性腫瘤通常起源于空腔或實(shí)質(zhì)臟器 的上皮,如胃癌、結直腸癌、肝癌、胰腺癌、膽囊癌;另 有少部分腫瘤為間葉組織來(lái)源如:胃腸間質(zhì)瘤、神經(jīng) 內分泌腫瘤等。轉移是消化系統惡性腫瘤發(fā)展的終 末階段,而肝臟則是血源性轉移的最好發(fā)部位。已 有的研究結果顯示: 胃癌肝轉移的發(fā)生率高達4 0%~ 50%[1]。25%的結直腸癌患者在確診時(shí)即合并肝轉 移, 另有約25%的患者在結直腸癌原發(fā)灶根治術(shù)后 發(fā)生肝轉移[2]。因此,肝轉移癌的治療,對于消化 系統腫瘤患者的預后具有重要意義。
Fa hy等[3]的研究結果表明:未經(jīng)治療結直腸癌 肝轉移患者的生存時(shí)間僅為6. 9個(gè)月,而肝轉移灶 能完全切除患者的中位生存時(shí)間為35個(gè)月, 5年生 存率可達30%~50%。因此,結直腸癌肝轉移患者 治療方式的選擇對其預后有重要意義。
結直腸癌肝轉移的治療采取以手術(shù)治療為主, 多種治療方式有機結合的綜合治療。肝轉移灶的 R 0切除仍是目前可能治愈結直腸癌肝轉移的唯一 方法。因此,符合手術(shù)適應證的患者推薦在適當的 時(shí)機施行手術(shù)治療;若初始肝轉移灶不可切除的患 者可選擇行新輔助化療,以期轉化為可切除的肝轉 移選擇適當時(shí)機施行手術(shù)治療。
肝轉移灶切除的手術(shù)適應證通常包括[4]:(1) 結直腸癌原發(fā)灶能夠或已經(jīng)行根治性切除。(2)根 據肝臟解剖學(xué)基礎和病灶范圍肝轉移灶可行 R 0切 除,且要求保留足夠的肝功能,剩余肝臟體積≥50% (同步切除原發(fā)灶和肝轉移灶)或≥30%(分階段切 除原發(fā)灶和肝轉移灶)。(3)患者全身狀況允許,沒(méi) 有不可切除的肝外轉移灶。如果是結直腸癌確診時(shí) 發(fā)現肝轉移,當肝轉移灶小、且多位于周邊或局限于 半肝,肝切除體積 <5 0%,肝門(mén)部淋巴結、腹腔或其 他遠處轉移均可切除時(shí),建議行原發(fā)灶和轉移灶同 步切除術(shù)[4]。當不滿(mǎn)足同步切除時(shí),也可選擇原發(fā) 灶和肝轉移灶分階段切除,即先手術(shù)切除結直腸癌原發(fā)灶,再分階段切除肝轉移灶,時(shí)機選擇在結直腸 癌根治術(shù)后4~6周。對于既往結直腸原發(fā)灶為根 治性切除且不伴有原發(fā)灶復發(fā),肝轉移灶能完全切 除且肝切除體積<7 0%(無(wú)肝硬化患者),應當予以 手術(shù)切除肝轉移灶。
另外,關(guān)于可切除結直腸癌肝轉移可增加術(shù)前 新輔助化療。對于結直腸癌確診時(shí)即發(fā)現肝轉移的 患者,在原發(fā)灶無(wú)出血、梗阻或穿孔時(shí)可考慮應用新 輔助治療,方案包括 FOLFOX、FOLFI RI或 Ca p e OX。 也可聯(lián)合分子靶向治療,但其效果仍有爭議,且貝伐 珠單克隆抗體可能會(huì )帶來(lái)肝臟手術(shù)中更多的出血和 術(shù)后更多的傷口問(wèn)題,故建議手術(shù)時(shí)機應選擇在最 后1次使用貝伐珠單克隆抗體治療后6~8周;而西 妥昔單克隆抗體的治療只應用于KRAS基因野生型 的患者[4]。為減少化療對肝臟手術(shù)的不利影響,新 輔助化療原則上≤6個(gè)周期,一般建議2~3個(gè)月內 完成化療并施行手術(shù)治療。對于結直腸癌根治術(shù)后 發(fā)生肝轉移的患者,如果原發(fā)灶切除術(shù)后未接受過(guò) 化療的患者,或者發(fā)現肝轉移1 2個(gè)月前已完成化療 的患者,可采用新輔助治療,時(shí)間為2~3個(gè)月。而 肝轉移發(fā)現前1 2個(gè)月內接受過(guò)化療的患者,新輔助 化療作用有限,應考慮直接切除肝轉移灶,繼而行術(shù) 后輔助治療。
對于不可切除的結直腸癌肝轉移則主要以綜合 治療為主,包括全身化療、介入化療、分子靶向治療 以及針對肝轉移灶的局部治療如 RFA、無(wú)水酒精注 射、放射治療等,治療方案的選擇應基于患者病情基 礎,通過(guò)多學(xué)科團隊討論得出。部分初診無(wú)法切除 的肝轉移灶,經(jīng)過(guò)系統的綜合治療后可轉為適宜手 術(shù)切除,其術(shù)后生存率與初始肝轉移灶手術(shù)切除的 患者相似[5]。
肝臟是胃癌遠處轉移最常見(jiàn)的靶器官,肝轉移 是胃癌患者死亡的主要原因。如果伴有肝轉移, 胃癌 患者的5年生存率甚至<1 0%。如胃癌肝轉移患者 不行干預治療, 則患者中位生存時(shí)間僅為3~5個(gè)月, 通常肝轉移診斷后的中位生存時(shí)間為5~34個(gè)月, 如同時(shí)存在肝外轉移則預后更差[6]。胃癌肝轉移 的標準治療方法尚未建立。姑息性輔助化療可用于 無(wú)法手術(shù)的患者,其中位生存時(shí)間可升至7個(gè)月[7]。 肝部分切除術(shù)用于治療結直腸癌肝轉移患者已經(jīng)被廣泛接受,但是對于胃癌合并同時(shí)性或異時(shí)性肝轉 移患者,肝轉移灶切除術(shù)是否能夠使患者獲益尚不 能確定。胃癌患者中手術(shù)切除肝轉移灶很少應用, 因為肝轉移患者常合并肝外轉移灶,如腹膜轉移、淋 巴結轉移或直接侵犯其他器官。與結直腸癌不同, 胃癌肝轉移常提示病變廣泛,只有 <20%的肝轉移 患者可行肝切除術(shù),肝切除術(shù)后患者生存率仍然不 理想,有2/ 3的患者最終發(fā)生肝內復發(fā),這種2年內 的高復發(fā)率可能是由行肝切除術(shù)時(shí)存在隱性肝內轉 移灶引起[8]。但是如果胃癌患者合并單發(fā)肝轉移 灶,病灶直徑<5c m,且不存在肝外轉移,可嘗試切 除肝轉移灶。胃癌肝轉移灶切除術(shù)后復發(fā)的腫瘤通 常位于肝內(62%~79%) [9]。因此,剩余肝臟是術(shù) 后監測的重點(diǎn)。提高生存率最好的方法是加強術(shù)后 對于二次復發(fā)的監測。肝轉移灶切除術(shù)后輔助化療 的有效性尚無(wú)相關(guān)研究結果驗證。對于肝內二次復 發(fā)的轉移灶手術(shù)意義不大,通常會(huì )選擇全身化療。 胃癌肝轉移的其他方法還包括:肝動(dòng)脈灌注化療、經(jīng) 導管動(dòng)脈栓塞化療和熱消融治療,但是這些治療的 有效性和安全性尚未完全確定。因此,上述治療方 法的適應證或禁忌證仍然不明確。對于大多數胃癌 患者而言,肝臟轉移常提示病變已經(jīng)比較廣泛。局 部治療已經(jīng)不足以緩解疾病進(jìn)展,特別是對于合并 肝外轉移的患者。
胃 腸 間 質(zhì) 瘤 (Ga s t r o i nt e s t i na ls t r o ma lt umo r , GI ST)是胃腸道最常見(jiàn)的間葉源性腫瘤,占消化道 惡性腫瘤的 1%~3%。已有的研究結果顯示:約 40%GI ST患者在切除原發(fā)灶后會(huì )發(fā)生轉移,而其中 約17%發(fā)生肝轉移[1 0]。在單純手術(shù)治療GI S T肝轉 移的年代里,肝轉移灶切除后5年生存率為27%~ 34%,中位生存時(shí)間為36~47個(gè)月,而酪氨酸激酶 抑制劑的出現極大程度改變了 GI ST的治療理念; 手術(shù)聯(lián)合酪氨酸激酶抑制劑治療 GI ST肝轉移,患 者1、 2、 3年總體生存率分別為 96.7%、76.8%和 67. 9%,與單獨運用其中某一種治療方式比較,聯(lián) 合治療后患者生存率更高[1 1]。伊馬替尼(酪氨酸 激酶抑制劑)是GI ST肝轉移的一線(xiàn)治療方案,如果 伊馬替尼治療有效,應持續用藥,直至疾病進(jìn)展或 出現不能耐受的毒性。GI ST肝轉移單純行外科手 術(shù)治療,不論是根治性手術(shù)或姑息性手術(shù),患者預后均不佳,多數患者很快復發(fā)或再次轉移。對于伊 馬替尼治療期間肝轉移灶局限性進(jìn)展的患者,若手 術(shù)可以完整切除病灶,建議施行手術(shù)治療,術(shù)后繼 續原劑量伊馬替尼或增加劑量治療;對于伊馬替尼 治療期間肝轉移灶廣泛性進(jìn)展的患者,除非出現嚴 重并發(fā)癥(梗阻、出血等),一般不考慮施行手術(shù)治 療,應酌情考慮伊馬替尼加量或使用舒尼替尼替代 治療[1 0]。
膽囊癌是最常見(jiàn)且最具有侵襲性的膽道系統腫 瘤, 每年全世界有>1 4 00 0 0人罹患膽囊癌,>1 00 0 0例 患者死于該?。郏?nbsp;2]。膽囊癌肝轉移主要途徑包括: (1)直接浸潤至鄰近膽囊床附近的肝實(shí)質(zhì)。(2)經(jīng) 膽囊靜脈途徑進(jìn)入肝臟侵犯肝 S 4b段和 S 5段。 (3)通過(guò)肝十二指腸韌帶淋巴結經(jīng)肝門(mén)途徑沿淋巴 管道和 Gl i s s o n系統轉移至肝臟。前2條侵犯途徑 僅導致肝床局部受累及,行肝 S 4b+S 5段切除術(shù)即 可達到R 0切除。對于肝床受累>2c m、腫瘤位于膽 囊頸部、侵犯膽囊三角或合并肝十二指腸韌帶淋巴 結轉移者,這提示癌細胞沿淋巴管道或Gl i s s o n系統 轉移至整個(gè)右半肝,需行右半肝或右肝三葉切除 術(shù)[1 3]。膽囊癌肝轉移手術(shù)應盡量保留更多的肝組 織,術(shù)后需輔助化療或放化療,化療方案選擇吉西他 濱、氟尿嘧啶類(lèi)藥物或以吉西他濱為基礎的聯(lián)合化 療;對無(wú)法行手術(shù)切除的患者,則考慮吉西他濱和順 鉑聯(lián)合化療為一線(xiàn)化療方案,替代方案包括吉西他 濱聯(lián)合卡培他濱,及其他氟尿嘧啶或吉西他濱為基 礎的化療[1 4]。
80%的胰腺癌患者確診時(shí)已是中晚期,其中約 50%已發(fā)生遠處轉移,而肝轉移最為常見(jiàn)[1 5]?;?nbsp;是胰腺癌肝轉移患者的主要治療手段,吉西他濱單 藥或聯(lián)合方案則是化療的首選方案。對于吉西他濱 耐藥的患者可采用 FOLFOX作為二線(xiàn)化療方案。 化療聯(lián)合分子靶向藥物治療或放療亦可取得一定療 效。根治性手術(shù)對胰腺癌肝轉移的預后尚需進(jìn)一步 研究,而姑息手術(shù)作為胰腺癌肝轉移的輔助治療,可 用于緩解癥狀,改善患者生命質(zhì)量。肝動(dòng)脈栓塞化 療是胰腺癌肝轉移局部治療的重要方法,有望使患 者遠期生存獲益。其他治療包括 RFA、冷凍治療放射性粒子植入等,目前尚沒(méi)有明確證據顯示其能 夠延長(cháng)患者生存時(shí)間。
由于消化系統腫瘤種類(lèi)較多,生物學(xué)行為各異, 發(fā)生肝轉移后的治療效果也不盡相同,因此,臨床工作者需要以多學(xué)科團隊診斷與治療為基礎,圍繞患 者的疾病特點(diǎn),制訂系統化的綜合治療方案。
參考文獻(略)
(收稿日期:2016-02-01)
(本文編輯:趙蕾、陳敏)
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