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二肽基肽酶 -4（DPP-4）抑制劑格列汀類(lèi)作為 2 型糖尿病治療的二線(xiàn)藥物，正廣泛應用于臨床。盡管如此，格列汀類(lèi)對于心血管系統的影響目前仍有爭論。近期以色列特拉維夫大學(xué) Fisman 和 Tenenbaum 教授在?Cardiovasc Diabetol 雜志發(fā)表綜述，對格列汀類(lèi)的臨床應用情況、并著(zhù)重對心血管系統的正負面影響做了詳細闡述。

常用格列汀類(lèi)藥物特點(diǎn)

格列汀類(lèi)根據藥效動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分為擬肽類(lèi)和非擬肽類(lèi)。擬肽類(lèi)與 DPP-4 共價(jià)結合，解離緩慢，能夠保持長(cháng)期的抑制作用；而非擬肽類(lèi)直接與 DPP-4 活性位點(diǎn)非共價(jià)結合，精準、快速地發(fā)揮抑制作用。兩者的差異也體現在其對心血管系統的影響。目前常用的格列汀類(lèi)藥物主要特點(diǎn)見(jiàn)表 1。 

目前常用的格列汀類(lèi)對心血管系統的影響

1. 西格列汀

Green 等報道的 TECOS 研究評估西格列汀治療后的心血管結局，結果顯示西格列汀并未增加 2 型糖尿病的心血管風(fēng)險。

而且，其它的研究也報道了西格列汀的一些有利作用。服用西格列汀 3 個(gè)月后，可顯著(zhù)增加血清脂聯(lián)素水平，改善內皮功能。長(cháng)期服用西格列汀對糖尿病合并急性冠脈綜合征具有心臟保護作用，尤其對其中的心衰高?；颊?，未增加心衰復發(fā)和其它心血管不良事件的風(fēng)險。

2. 沙格列汀

SAVOR-TIMI 53 研究和其它 20 項臨床研究結果均顯示沙格列汀對 2 型糖尿病局部缺血事件的發(fā)生率無(wú)影響。

但需要指出的是，與報道的西格列汀研究結果相比，沙格列汀增加了心衰的住院率，而且心衰住院風(fēng)險的增加與年齡組別無(wú)關(guān)，高?；颊吲c高利尿鈉肽水平、心衰史和慢性腎臟疾病有關(guān)。

3. 利格列汀

一項預先設定患者分級的匯總分析，來(lái)評價(jià)利格列汀對心血管的安全性，結果顯示利格列汀與增加心血管的風(fēng)險無(wú)關(guān)。

兩項正進(jìn)行中的研究將會(huì )提供更加明確的答案，預計在 2018 年發(fā)布研究結果。一項為 CAROLINA 研究，是首次頭對頭對比格列汀類(lèi)和其它降糖藥對心血管系統的影響；另一項為 CARMELINA 研究，旨在調查利格列汀對心血管疾病的發(fā)病率、死亡率和腎功的長(cháng)期影響。目前已有報道利格列汀能改善鹽敏感型小鼠的心血管損傷，是獨立于血糖和血壓的。此外，利格列汀還能減弱心肌損傷后的內膜增生和平滑肌細胞增殖。

4. 阿格列汀

EXAMINE 研究旨在評估阿格列汀對 2 型糖尿病合并急性冠脈綜合征心血管的影響，結果顯示阿格列汀既不增加心血管疾病的發(fā)病率、死亡率，原先存在的心衰也不發(fā)生惡化，并且在隨訪(fǎng)的 6 個(gè)月內 N 末端腦利尿鈉肽前體無(wú)明顯變化。

除此之外，利格列汀的其它有利作用也有報道，例如利格列汀能夠減弱低密度脂蛋白受體缺陷型小鼠損傷后的動(dòng)脈炎癥和內膜增生，通過(guò)增強家兔心房的血管再生發(fā)揮抗心律失常作用。

5. 維格列汀

一項大型的回顧性薈萃分析顯示維格列汀未增加主要心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險，心衰新發(fā)率和因惡化住院率也非常低。

在嚙齒模型中，觀(guān)察到維格列汀能加強缺血肢體的血管再通和毛細血管密度，內皮一氧化氮合酶也增加，并能防止異丙腎上腺素所致的左室肥大。

6. 阿拉格列汀

目前阿拉格列汀僅在日本使用，研究數據較少。研究顯示阿拉格列汀除了降糖作用外，還有降脂作用。而且在載脂蛋白 E 缺陷小鼠模型中，阿拉格列汀減少了動(dòng)脈粥樣硬化病變的面積，提示阿拉格列汀直接抑制平滑肌細胞的增殖和單核細胞的炎癥反應，從而發(fā)揮潛在的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。

7. 替格列汀

替格列汀可作為新診斷 2 型糖尿病的初始單藥治療，但不能忽視其對 QT 間期的影響。

臨床使用最大劑量的替格列汀 (40 mg/ 天) 并未發(fā)現 QT 間期延長(cháng)，盡管如此，超劑量使用可記錄到輕度的 QT 間期瞬間延長(cháng)，因此在長(cháng)期或聯(lián)合應用時(shí)仍應警惕。另一方面，替格列汀能改善左室和內皮功能，尤其是左室舒張期功能，升高血清脂聯(lián)素水平。

綜上，格列汀類(lèi)對心血管系統存在多方面的影響，有降低主要心血管不良事件發(fā)生率的傾向，但是目前對于格列汀類(lèi)與改善心血管結局之間的確切關(guān)系仍未闡明，需要臨床專(zhuān)家和學(xué)者進(jìn)行相關(guān)的研究來(lái)論證。因此，臨床醫生在處方時(shí)應考慮到心血管的安全性，做到合理用藥。