前言
沙格列汀是一種高效的二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，通過(guò)選擇性抑制DPP-4，可以升高內源性胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素釋放多肽（GIP）的水平，從而調節血糖。進(jìn)餐后GLP-1在腸道即時(shí)分泌，進(jìn)而刺激胰腺產(chǎn)生葡萄糖依賴(lài)性胰島素分泌，同時(shí)抑制胰高血糖素分泌，延遲胃排空。在生理狀態(tài)下，DPP-4可快速降解GLP-1和GIP，使其失去活性，而服用DPP-4抑制劑可以使內源性GLP-1水平升高3~4倍，有效降低HbA1c和餐后血糖，且不影響體重，沒(méi)有明顯的低血糖風(fēng)險。
今年，多項有關(guān)沙格列汀的臨床研究結果相繼發(fā)表，一致證實(shí)了其降低HbA1c、空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）水平及良好的耐受性和安全性作用?，F簡(jiǎn)單介紹幾項主要結果供大家參考。
沙格列汀單藥治療2型糖尿病初治患者
此項研究為臨床Ⅲ期、多中心、平行、隨機、雙盲、安慰劑對照研究，在年齡為18~77歲、飲食和運動(dòng)未能控制血糖水平、尚未進(jìn)行藥物治療的2型糖尿病患者中評價(jià)了沙格列汀單藥初始治療的療效和安全性?；€(xiàn)HbA1c水平≥7%且≤10%的患者被納入主要治療隊列（main treatment cohort，MTC[l1] ），每日1次口服沙格列汀 2.5mg、5mg、10 mg或安慰劑，治療6個(gè)月。HbA1c水平＞10%且≤12%的患者進(jìn)入開(kāi)放標簽隊列（open-label cohort，OLC）， 服用沙格列汀 10 mg每日1次口服治療24周。
結果表明，在MTC組，沙格列汀可較基線(xiàn)顯著(zhù)降低校正的平均HbA1c水平（圖1），3組校正的平均FPG（-15、-9、-17 mg/dl對安慰劑組+6 mg/dl）和餐后葡萄糖曲線(xiàn)下面積（PPG-AUC）（-6868/-6896/-8084 mg.min/L對-647 mg.min/L）也較基線(xiàn)顯著(zhù)降低，患者達標比例顯著(zhù)升高。OLC組的各血糖指標也較基線(xiàn)顯著(zhù)降低。各治療組均與安慰劑組的不良事件發(fā)生率相似，沒(méi)有發(fā)現有癥狀的（手指血糖≤50 mg/dl）低血糖事件。沙格列汀治療也沒(méi)有使體重增加。
因此，對于初治患者，無(wú)論是7%≤HbA1c≤10%，還是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1次單藥治療有顯著(zhù)的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。
二甲雙胍單藥控制不良的2型糖尿病患者加用沙格列汀
二甲雙胍是被多個(gè)2型糖尿病治療指南推薦應在生活方式干預同時(shí)使用的一線(xiàn)口服降糖藥。然而，隨著(zhù)疾病的進(jìn)展，二甲雙胍單藥治療常不足以使患者血糖達標，許多患者需要聯(lián)合使用多種口服降糖藥。在選擇加用藥物時(shí)，盡量選用相互之間有互補作用的藥物，以對抗復雜的糖尿病病理生理學(xué)發(fā)病機制。二甲雙胍通過(guò)降低肝葡萄糖合成并改善胰島素敏感性而調節血糖；沙格列汀則通過(guò)抑制DPP-4，延緩腸促胰島素的失活，促進(jìn)葡萄糖介導的胰島素釋放并減少餐后胰高血糖素釋放，以改善餐后β細胞對葡萄糖的反應。兩個(gè)藥物聯(lián)合使用有更好降糖療效，并有潛在的改善β細胞功能的作用，提高血糖達標率。
美國德克薩斯州圣安東尼奧健康科學(xué)中心的DeFronzo教授等在二甲雙胍單藥治療血糖不能控制的患者中觀(guān)察了加用沙格列汀2.5、5、10 mg每日1次治療24周的療效。結果顯示，加用沙格列汀治療的3個(gè)劑量組HbA1c水平分別降低了0.59%、0.69%和0.58%，加用安慰劑的患者則增加0.13%，FPG和PPG-AUC的下降水平也顯著(zhù)高于安慰劑組。加用沙格列汀治療的患者HbA1c達標比例顯著(zhù)提高，均為安慰劑組的2倍以上（表1）。各組耐受性良好，低血糖發(fā)生率和體重變化均與安慰劑組相似。
二甲雙胍+沙格列汀治療2型糖尿病初治患者優(yōu)于各自單藥
初始聯(lián)合治療能夠使更多的患者在疾病發(fā)病的早期達到血糖標準，早期強化治療對于基線(xiàn)HbA1c水平較高的患者尤其重要。Jadzinsky等進(jìn)行的研究入選了1306例初治2型糖尿病患者，比較沙格列汀 5 mg+二甲雙胍500 mg、沙格列汀 10 mg+二甲雙胍500 mg、沙格列汀 10 mg+安慰劑或二甲雙胍500 mg+安慰劑治療24周的療效差異。其中，二甲雙胍的劑量在5周內可上調至2000 mg/d。
研究結果表明，在第24周，2個(gè)聯(lián)合治療組較兩個(gè)單藥治療組可顯著(zhù)降低患者的HbA1c、FPG和PPG-AUC，結果均有顯著(zhù)差異。沙格列汀 5 mg或10 mg聯(lián)合二甲雙胍組的患者達HbA1c<7%目標的比例分別 為60.3%和59.7%。各組不良事件發(fā)生率相似，很少出現低血糖事件。根據基線(xiàn)HbA1c水平進(jìn)行亞組分析顯示，在所有治療組中，基線(xiàn)HbA1c水平較高者治療后HbA1c水平的降低更顯著(zhù)（圖2）。
圖2 基線(xiàn)HbA1c水平較高者治療后HbA1c水平的降低更顯著(zhù)
沙格列汀+磺脲類(lèi)治療血糖控制不良的2型糖尿病患者
磺脲類(lèi)與β細胞的磺脲受體1結合最終刺激胰島素分泌。研究表明，磺脲類(lèi)可顯著(zhù)改善血糖，但不足之處在于其潛在的β細胞毒性、體重增加和低血糖危險性升高。而較小劑量的磺脲類(lèi)與DPP-4抑制劑聯(lián)合使用則一方面可以在疾病早期改善血糖，同時(shí)減少了磺脲類(lèi)劑量相關(guān)的不良事件。一項研究對于使用低于最大治療劑量的磺脲類(lèi)治療≥2個(gè)月血糖控制不佳的患者，隨機給予沙格列汀 2.5+格列本脲7.5 mg、5 mg+格列本脲7.5 mg、格列本脲10 mg單藥加量治療。第24周，格列本脲單藥組92%的患者加量至15 mg。
研究表明，沙格列汀 2.5和5 mg分別+格列本脲7.5 mg聯(lián)合治療組較格列本脲單藥組可顯著(zhù)降低HbA1c（-0.54%、-0.64%、+0.08%）、FPG（-7、-10、+1 mg/dl）和PPG-AUC（-4296、-5000、+1196 mg.min/dl）。3組患者達標比例分別為22.4%、22.8%和9.1%。各組不良事件發(fā)生率相似，報告的低血糖事件無(wú)顯著(zhù)性差異。聯(lián)合治療組早期就有血糖改善，第4周HbA1c就出現顯著(zhù)差異（圖3），并維持至整個(gè)治療期。
研究還顯示，第24周，沙格列汀治療組較格列本脲單藥加量組的餐后胰島素和C肽的AUC升高更多，餐后胰高血糖素AUC降低更多，其原因可能是沙格列汀通過(guò)升高內源性GLP-1和GIP水平，促進(jìn)了胰島素合成和釋放，改善了β細胞功能，從而增強了磺脲類(lèi)的最大促胰島素釋放作用，進(jìn)一步支持了較小劑量磺脲類(lèi)不足以控制血糖時(shí)，聯(lián)合使用沙格列汀的治療策略。
圖3 治療期間各組HbA1c的變化
小結
總之，沙格列汀單藥治療可有效控制血糖，與二甲雙胍或磺脲類(lèi)聯(lián)合治療可更早、更有效控制血糖，提高患者的血糖達標率，同時(shí)使用安全，耐受性良好。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年齡、性別、種族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，適用于大多數2型糖尿病患者。
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