人類(lèi)基因組中突變的積累常常是癌癥及癌細胞對療法耐藥性發(fā)生的根源，在細胞分裂的過(guò)程中，細胞周期蛋白E（Cyclin E）和Myc基因常常處于活性狀態(tài)，當其對致癌物產(chǎn)生反應發(fā)生突變時(shí)，這些基因就會(huì )誘導細胞在細胞周期過(guò)程中過(guò)早地進(jìn)行DNA的復制，而異常的細胞分裂則會(huì )促進(jìn)腫瘤發(fā)生，那么為什么會(huì )出現這種情況呢，近日，刊登在國際雜志Nature上的一篇研究報告中，來(lái)自日內瓦大學(xué)的研究人員通過(guò)研究發(fā)現，基因組過(guò)早地進(jìn)入復制階段或會(huì )誘發(fā)DNA分子出現分子碰撞事件及新型突變的產(chǎn)生，相關(guān)研究結果有望幫助研究人員開(kāi)發(fā)治療癌癥的新型療法。
圖片來(lái)源：UNIGE
當一個(gè)細胞分裂成為兩個(gè)子代細胞后，其就必須對整個(gè)基因組進(jìn)行復制，并且部分轉錄翻譯成為蛋白質(zhì)分子，細胞分裂受到了特殊基因的調節，包括原癌基因Cyclin E和Myc，其過(guò)度表達或突變成為癌基因，隨后當細胞暴露于致癌物質(zhì)中，就會(huì )誘發(fā)細胞的失控增殖，促進(jìn)癌癥發(fā)生，本文中，研究人員想通過(guò)研究理解為何癌基因激活的細胞中會(huì )積累大量的突變。
復制必須在兩個(gè)基因之間發(fā)生
為了復制整個(gè)DNA，也就是說(shuō)，在幾個(gè)小時(shí)內復制將近64億對核苷酸堿基對，細胞就需要同時(shí)在每個(gè)染色體的數千個(gè)位點(diǎn)上做好準備，復制起點(diǎn)（replication origins）就需要被很好地控制來(lái)確保復制能夠以一種平穩有效的方式來(lái)進(jìn)行。
研究人員開(kāi)發(fā)了一種新方法來(lái)鑒別所有染色體的復制起點(diǎn)，其中包括對進(jìn)入復制階段的細胞中新合成的DNA分子進(jìn)行分離和測序，目的就是繪制出復制起始時(shí)的基因組位點(diǎn)，這種針對人類(lèi)細胞所開(kāi)發(fā)的方法或能提供較高的靈敏度和分辨率；研究者M(jìn)organe Macheret說(shuō)道，起初，細胞能夠通過(guò)分子標記識別出所有可能的復制起點(diǎn)，我們發(fā)現，在正常細胞中，異常的復制起點(diǎn)隨后可能會(huì )被消除，這就是基因內部的情況，這些復制起點(diǎn)位于基因外部以便每個(gè)基因的完整信息能被保留下來(lái)。
當細胞跳過(guò)某些步驟時(shí)
從另一方面來(lái)講，癌基因Cyclin E和Myc的激活能夠誘導細胞過(guò)早地進(jìn)行DNA的復制，同時(shí)還并不會(huì )消除基因內存在的所有復制起點(diǎn)，這種復制和轉錄機器在攜帶復制起點(diǎn)的基因中同時(shí)會(huì )表現出活性，從而產(chǎn)生一定的沖突，研究人員分析結果顯示，這些“沖突”就會(huì )誘導DNA破碎，染色體重排及突變發(fā)生。
那么上述研究結果是否能夠解釋不同類(lèi)型癌癥中存在的基因組不穩定性呢？為了回答這個(gè)問(wèn)題，研究人員對很多腫瘤所表現出的超過(guò)50萬(wàn)種染色體重排狀況進(jìn)行了研究，結果發(fā)現，染色體異常在研究人員所描述的沖突區域表現尤為明顯，因此研究人員認為，本文研究結果或能解釋腫瘤中基因組不穩定性的遺傳根源，或為后期開(kāi)發(fā)新型抗癌療法提供一定的思路和希望。
原始出處：Morgane Macheret & Thanos D. Halazonetis. Intragenic origins due to short G1 phases underlie oncogene-induced DNA replication stress. Naturevolume 555, pages 112–116 (01 March 2018) doi:10.1038/nature25507
文章轉載自“細胞”
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PMF2018癌癥相關(guān)話(huà)題
一、圓桌對話(huà)
話(huà)題一：NGS診斷數據解讀的臨床診斷及腫瘤臨床易感基因測序分析。
話(huà)題二：未來(lái)癌癥治療-TMB與PD-L1標記物等組合檢測在腫瘤免疫治療中的應用。
話(huà)題三：新型CAR-T、TCR-T、CAR-NK在實(shí)體瘤治療中的應用。
什么是圓桌對話(huà)：圓桌對話(huà)是指針對特定主題展開(kāi)的小范圍討論，本屆圓桌對話(huà)將會(huì )邀請全部嘉賓參與，每個(gè)圓桌由10-15位嘉賓組成。在討論期間，大家可以分享經(jīng)驗，加深彼此的了解，收獲更多的實(shí)戰經(jīng)驗并運用到今后實(shí)際中去。
如何參與：圓桌對話(huà)環(huán)節將持續30分鐘。在會(huì )前，您需要選擇自己想要參與的圓桌話(huà)題，組委會(huì )會(huì )依據嘉賓各自選擇的話(huà)題來(lái)分配桌號，選擇的同一個(gè)話(huà)題的嘉賓將可能被分配在同一桌上。三人行必有我師，也許與您同行者便是能解決您痛點(diǎn)的人。
二、分論壇1：體外診斷技術(shù)與應用專(zhuān)場(chǎng)
1、站在歷史新起點(diǎn)，肝癌防止新思考。
2、增加腫瘤標記物PIVKA-II在中國肝癌患者中的臨床應用。
3、下一代測序（NGS）循環(huán)無(wú)細胞腫瘤DNA的超靈敏檢測的測定。
4、ctDNA與CTC液體活檢的聯(lián)合應用的研究發(fā)現。
三、分論壇2：免疫治療研討會(huì )
1、從美國到中國，MD安德森腫瘤中心的臨床實(shí)踐分享。
2、回望與展望PD-1/PA-L1腫瘤免疫治療。
3、喚醒“原生T細胞大軍”對抗癌細胞。
4、下一代抗體藥對腫瘤免疫治療的思考。
5、PD-1抗體Tislelizumab治療干細胞癌的全球3期試驗探討。
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