動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是導致心腦血管事件的主要病理生理學(xué)進(jìn)程[1]。血漿膽固醇尤其是低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C），在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成過(guò)程中不可或缺，高LDL-C水平是冠心病的致病性危險因素，防治心血管疾病的主要措施就是降低LDL-C[2]。他汀類(lèi)藥物通過(guò)降脂、抗炎、保護血管內皮功能等作用，從發(fā)病機制上阻斷AS進(jìn)展，穩定、逆轉斑塊，降低心腦血管事件發(fā)生率。他汀類(lèi)藥物的二級預防可使患者明顯獲益，但對于LDL-C正常的動(dòng)脈粥樣硬化人群的他汀類(lèi)藥物干預目前并無(wú)明確定論。
1 AS發(fā)病機制
動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機制十分復雜，多種學(xué)說(shuō)從不同角度闡述其發(fā)病機制，但都不能系統解釋動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，其中主要包括了炎癥學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)浸潤學(xué)說(shuō)、內皮損傷學(xué)說(shuō)及最近一些對動(dòng)脈粥樣硬化新的研究認識。
當某些因素，如物理、化學(xué)、免疫等因素作用于內皮細胞時(shí)，會(huì )損傷內皮細胞，導致內皮細胞在功能和器質(zhì)上均發(fā)生改變，這會(huì )影響動(dòng)脈內膜的完整性而造成破壞。當血漿膽固醇水平升高時(shí)，動(dòng)脈內皮細胞滲透性發(fā)生改變，脂質(zhì)尤其是低密度脂蛋白進(jìn)入動(dòng)脈管壁并聚集。ASTEROID試驗[3]結果表明，將LDL-C水平降至80mg/dl以下時(shí)血管內超聲顯示冠狀動(dòng)脈斑塊體積縮小并停止生長(cháng)；當將LDL-C水平進(jìn)一步降到60mg/dl以下時(shí)，可以看到斑塊體積縮小更為明顯。由此認為，LDL-C正常時(shí)，他汀類(lèi)藥物的降脂治療也可逆轉動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程,使斑塊消退，且與劑量呈正相關(guān)。在動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程中，各種炎癥細胞、炎癥因子參與其中，嚴重損傷血管內皮細胞，這更進(jìn)一步促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程。
在近些年對動(dòng)脈粥樣硬化機制的不斷研究中，人們發(fā)現了更多可能導致其發(fā)生發(fā)展的機制。
內脂素可直接激活內皮細胞，是內皮功能紊亂的標志物之一，可作為生長(cháng)因子促進(jìn)血管平滑肌細胞增殖，促進(jìn)血管炎癥的發(fā)生[4]。有研究表明[5]，內脂素可促進(jìn)大鼠主動(dòng)脈平滑肌細胞增殖。內脂素也通過(guò)對免疫細胞的免疫調節功能引起血管炎癥反應[6]，直接影響單核細胞的功能,促進(jìn)炎癥因子如腫瘤壞死因子-α，白介素-8等的合成和釋放。此外，內脂素還可延長(cháng)吞噬細胞存活時(shí)間，而吞噬細胞在維持血管炎癥中起了重要作用。急性心肌梗死，尤其是ST段抬高性心肌梗死發(fā)生時(shí)，人體循環(huán)中內脂素水平升高，吞噬細胞和單核細胞增多，因此，內脂素在白細胞中的高表達可能增加急性心肌梗死時(shí)冠脈斑塊的不穩定性[7]。
在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的滋養血管儲存血管干細胞，血管干細胞遷入內膜使內膜增厚，引起斑塊內血管重塑。這種滋養血管并不成熟，導致微血管滲出，這一特點(diǎn)也決定其有運輸作用，可將炎癥細胞運送到斑塊內，促進(jìn)斑塊炎癥反應的發(fā)生，同時(shí)不成熟的血管也是斑塊內出血的原因。炎癥細胞的運送和斑塊內出血是血管慢性炎癥和斑塊迅速進(jìn)展及破裂的主要原因[8]。
未折疊蛋白反應通過(guò)PERK、IRE1α、ATF6信號通路維持內質(zhì)網(wǎng)穩態(tài)。外界因素（如管壁剪切力）作用于動(dòng)脈壁時(shí)內質(zhì)網(wǎng)功能受到影響，引起內皮細胞、平滑肌細胞、吞噬細胞內質(zhì)網(wǎng)發(fā)生應激，啟動(dòng)、促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。未折疊蛋白反應中的信號通路與炎癥密切相關(guān)，在動(dòng)脈粥樣硬化中起重要作用。有研究顯示，THP-1單核細胞和吞噬細胞中的內質(zhì)網(wǎng)應激原BFA、衣霉素、毒胡蘿卜素激活NLRP3炎癥小體與PERK、IRE1α或ATF6信號通路的激活有關(guān)[9]。PERK通路可誘導死亡效應表達，IRE1α激活凋亡信號通路，使斑塊內的巨噬細胞和平滑肌細胞凋亡，由未折疊蛋白反應介導的細胞凋亡與斑塊不穩定性密切相關(guān)[10]。
現在也有觀(guān)點(diǎn)認為，感染引起血管內皮的損傷有利于血管壁脂質(zhì)沉積，故有人提出牙周疾病引起的感染、氧化應激與AS形成有一定關(guān)系[11]。
2 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊結構及易損斑塊
Little等人發(fā)現，相當一部分心肌梗死患者梗死相關(guān)動(dòng)脈的狹窄程度小于50％[12]。這提示，動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的預后與斑塊性質(zhì)密切相關(guān)，斑塊成分較斑塊體積及血管狹窄程度更有意義。Muller[13]首次提出“易損斑塊”一詞，將動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中具有破損傾向，易引起急性心血管事件的斑塊稱(chēng)為易損斑塊。
易損斑塊有較大的脂質(zhì)核心，其纖維帽較薄，包繞有平滑肌細胞及膠原纖維，含有大量的T淋巴細胞以及吞噬細胞，伴有較多炎癥細胞浸潤，有外向性重構、新生血管形成等特點(diǎn)。Virmani等人以薄帽纖維粥樣瘤來(lái)描述纖維帽＞65um的易損斑塊，大多數心血管事件由易損斑塊的破裂和血栓形成引起，破裂、糜爛、鈣化結節為其主要機制[14]。
3 易損斑塊的檢測方法
對易損斑塊進(jìn)行的影像學(xué)檢查包括：冠狀動(dòng)脈多層CT掃描、血管內超聲、虛擬組織學(xué)、光學(xué)相干斷層成像、冠狀動(dòng)脈血管鏡檢查、頸動(dòng)脈超聲等，18F-氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射斷層[15]這種常用于腫瘤檢查的非侵入性檢查手段現也嘗試應用于粥樣硬化斑塊的檢測。C反應蛋白、細胞黏附分子、基質(zhì)金屬蛋白酶、白細胞介素、血管內皮生長(cháng)因子、胎盤(pán)生長(cháng)因子等這些生物學(xué)標志物被認為與急性冠脈事件相關(guān)，對這些標志物的測定可評估斑塊的穩定性。正五聚蛋白-3與C反應蛋白同屬正五聚蛋白超家族，在急性心?；颊咧?，與C反應蛋白50小時(shí)達峰時(shí)間相比，正五聚蛋白-3僅需7.5小時(shí)[16]。
4 穩定/逆轉斑塊藥物
2013年發(fā)布的國際動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì )立場(chǎng)報告中指出，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）的首要危險因素甚至可以稱(chēng)為病因的就是血脂異常。改變不良的生活方式，進(jìn)行治療性生活方式干預可以降低膽固醇水平，此外，最有效降低膽固醇的方法就是藥物干預[17]，在現階段，能夠起到調脂及穩定斑塊最有效的措施就是應用他汀類(lèi)藥物。
他汀類(lèi)藥物是膽固醇合成過(guò)程中的一種限速酶，其調脂作用能夠延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，其還具有保護血管內皮、對平滑肌細胞的增殖聚集的抑制作用，可誘導平滑肌細胞凋亡，此外，他汀類(lèi)藥物還有抑制炎癥反應等調脂外作用，這在穩定斑塊，減緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中起到重要作用?，F有研究發(fā)現，光學(xué)相干斷層成像術(shù)（OCT）測定他汀類(lèi)藥物治療后的斑塊破裂發(fā)生率下降，纖維帽增厚[18]，表明他汀類(lèi)藥物可以從發(fā)病機制上穩定易損斑塊。此外，調脂藥物中貝特類(lèi)與煙酸類(lèi)藥物也有延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展、促使斑塊消退的作用。
除他汀類(lèi)藥物外，抗血小板藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑（ACEI/ARB）、鈣離子拮抗劑等也可起到穩定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的作用。
血小板的抗凝作用阻礙血栓形成，其也可以對動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的炎癥反應產(chǎn)生作用。血小板活化釋放的炎癥介質(zhì)對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有促進(jìn)作用，與斑塊不穩定性密切相關(guān)，因此，抗血小板藥物阿司匹林能夠對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊起到早期干預作用[19]。
在出現粥樣硬化的動(dòng)脈中可以觀(guān)察到經(jīng)膜轉運鈣離子明顯提高，這一結果表明鈣離子參與了動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程，鈣離子拮抗劑可能會(huì )延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展,氨氯地平能夠穩定易損斑塊[20]，其可以參與脂質(zhì)氧化過(guò)程，限制泡沫細胞的生成等。
斑塊的不穩定性可因血管緊張素Ⅱ對血管系統內成分的影響而增加。因此，ACEI/ARB類(lèi)藥物可以改善血管內皮功能，通過(guò)緩激肽生成增多，一氧化氮合成加速從而抑制炎癥反應，穩定易損斑塊，減少心臟事件的發(fā)生。SECURE研究[21]發(fā)現患者服用ACEI能明顯降低頸動(dòng)脈內膜中層增厚速度，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。
現有研究發(fā)現，吡格列酮在不降低LDL-C的情況下可縮小糖尿病患者斑塊體積[22]，吡格列酮聯(lián)合他汀藥物明顯逆轉斑塊[23]。
Dal-PLAQUE研究[24]顯示，對于冠心病或冠心病高?；颊?，試驗性藥物膽固醇酯轉運蛋白(CETP)抑制劑達塞區匹不僅未增加斑塊負擔，而且似乎對血管有正面影響。
CHI SQUARE ACS試驗[25]旨在研究輸注高密度脂蛋白是否可加快動(dòng)脈粥樣硬化逆轉，發(fā)現應用工程化復合重組人載脂蛋白A1（CER-001）后可使斑塊總體積（TAV）較基線(xiàn)水平顯著(zhù)減少，但未能在急性冠脈綜合征患者中達到主要終點(diǎn)，HDL模擬物可能是減緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的新治療模式，但其療效不能確定，尚需要更多研究證實(shí)。
5 他汀類(lèi)藥物對斑塊逆轉的作用
動(dòng)脈粥樣硬化的形成有多重因素共同作用而成，他汀類(lèi)藥物除了降低LDL-C水平來(lái)影響斑塊形成外，其降脂外的抗炎作用可以抑制內的炎癥反應，通過(guò)改善血管內皮功能保護血管內皮，降低動(dòng)脈粥樣硬化形成機率。
在對穩定、逆轉動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的研究進(jìn)程中，他汀類(lèi)藥物無(wú)疑起到舉足輕重的作用。各類(lèi)他汀藥物研究在劑量、種類(lèi)及治療時(shí)間和評估手段等不同方面均展現了他汀類(lèi)藥物對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩定、延緩及逆轉的作用。
在冠心病合并高脂血癥人群中完成的他汀類(lèi)藥物研究：在日本患者人群中完成的COSMOS研究[26]，觀(guān)察了126例冠心病合并高膽固醇血癥患者76周瑞舒伐他汀治療效果，經(jīng)用血管內超聲（IUVS）檢查患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊體積的變化情況可以發(fā)現，常規劑量即瑞舒伐他汀(2.5-20 mg/d，平均16.9mg/d）可使亞洲人群的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生逆轉和消退；SATURN研究[27]選取1385例冠心病合并高膽固醇血癥患者，隨訪(fǎng)104周后發(fā)現，通過(guò)IVUS檢查比較瑞舒伐他汀40 mg/d和阿托伐他汀80 mg/d對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的早期干預作用，結果表明強效的他汀治療能夠對冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展起到逆轉作用。
在冠心病人群中完成的他汀類(lèi)藥物研究：MAAS研究[28]顯示應用辛伐他汀20mg/d可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程；ASAP研究[29]顯示，阿托伐他汀80mg可以對家族性高膽固醇血癥患者增厚的頸動(dòng)脈內中膜厚度產(chǎn)生逆轉；ESTABLISH試驗[30]對急性冠脈綜合征行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者給予他汀類(lèi)藥物，通過(guò)血管內超聲測定罪犯血管非PCI部位斑塊體積變化百分數，表明阿托伐他汀20mg可逆轉斑塊進(jìn)展；ASTEROID研究[3]在507例冠心病患者中隨訪(fǎng)兩年，觀(guān)察瑞舒伐他汀40mg的逆轉效果，結果顯示其使LDL-C降低至60.8mg/dL，目標血管的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生顯著(zhù)逆轉；JAPAN-ACS研究[31]對252例冠心病患者隨訪(fǎng)8-12個(gè)月顯示阿托伐他汀20mg/日及匹他伐他汀鈣4mg/日均可縮小斑塊體積，在冠狀動(dòng)脈臨界病變群體中應用瑞舒伐它汀20mg與阿托伐他汀40mg的治療結果顯示兩種他汀藥物均可有效降低斑塊負荷[32]；Tani等人發(fā)現，普伐他汀不僅可縮小斑塊體積，還可明顯降低載脂蛋白B與A-1比值[33]；1039例冠心病患者采取阿托伐他汀80mg/日或瑞舒伐它汀40mg/日強化他汀治療后斑塊體積明顯減小且無(wú)明顯藥物副作用[34]。
在高脂血癥人群中完成的他汀類(lèi)藥物研究：METEOR試驗[35]研究瑞舒伐他汀對低危亞臨床型動(dòng)脈粥樣硬化人群頸動(dòng)脈內中膜厚度進(jìn)展的影響,證實(shí)瑞舒伐他汀40mg使患者平均最大頸動(dòng)脈內中膜厚度下降0.0014mm/年。
6 現狀及問(wèn)題
他汀類(lèi)藥物對動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者的獲益毋庸置疑，對于低密度脂蛋白正常、已有動(dòng)脈粥樣硬化的無(wú)癥狀成年人（沒(méi)有心血管病癥狀且未診斷心血管病的成年人）的診斷及他汀類(lèi)藥物治療能否獲益，目前存在爭議。
美國預防醫學(xué)工作組發(fā)表的最新文件草案提出，不推薦在無(wú)癥狀成年人群中應用頸動(dòng)脈超聲手段篩查頸動(dòng)脈疾病,認為沒(méi)有直接證據支持篩查無(wú)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄可減少卒中的發(fā)生率，且篩查頸動(dòng)脈狹窄或使用頸動(dòng)脈內膜剝脫術(shù)治療頸動(dòng)脈狹窄有可能會(huì )造成危害，此外，一般人群頸動(dòng)脈狹窄患病率低，使用超聲檢查會(huì )使頸動(dòng)脈狹窄的假陽(yáng)性率升高，因此不建議使用該項檢查來(lái)評估無(wú)癥狀成年人心血管風(fēng)險，也不應進(jìn)行臨床干預。
但也有一些研究認為，在非藥物治療/危險因素控制效果不佳時(shí)，對有心血管疾病風(fēng)險的無(wú)癥狀成年人進(jìn)行篩查與監測、給予他汀類(lèi)藥物治療也是必要的。
頸動(dòng)脈內中膜增厚增加了65歲以上無(wú)心血管疾病人群的心肌梗死和卒中風(fēng)險的發(fā)生率[36]。2010ACCF/AHA指南[37]推薦頸動(dòng)脈內中膜厚度（CIMT）測定以評估無(wú)癥狀成年人心血管事件風(fēng)險，Aguilar-Shea AL 等人對320名經(jīng)SCORE評分的低中?；颊呓?jīng)CIMT測定證實(shí)其中18.4％為高風(fēng)險人群，從而提倡進(jìn)行CIMT檢測以甄別心血管事件高危人群[38]。2013年《無(wú)癥狀成年人心血管病危險評估中國專(zhuān)家共識》[39]認為測定CIMT可增加傳統危險因素對心血管事件的預測價(jià)值，建議測定頸動(dòng)脈內中膜厚度評估心血管危險。
他汀類(lèi)藥物的治療可以減少心腦血管事件初發(fā)風(fēng)險[40]，《他汀類(lèi)藥物防治缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作專(zhuān)家共識》[41]提出，建議有顱內、外動(dòng)脈硬化的高?；颊呓o予強化他汀治療來(lái)降低卒中的首次發(fā)生風(fēng)險。JART研究[42]及其延展研究[43]對瑞舒伐它汀強效降脂治療與普伐他汀常規治療效果進(jìn)行比較，瑞舒伐他汀的強效降脂治療使CIMT逆轉效果更明顯，并且可改善斑塊成分，穩定斑塊。
HPS研究[44]中半數以上的受試者LDL-C水平處于正常水平，但也可以從辛伐他汀治療中獲得心腦血管保護作用。ASCOT-LLA研究[45]表明，在高血壓組中具有高危因素的血脂中等水平的人群，在接受阿托伐他汀治療后臨床心血管事件顯著(zhù)減少。
在JUPITER一級預防研究[46]中，對于尚無(wú)心腦血管疾患的健康人群，瑞舒伐他汀20mg/d使該人群的主要心血管事件的相對風(fēng)險（RR）降低大約44％，全因死亡風(fēng)險也同時(shí)降低了約20％。但該項研究并未觀(guān)察他汀類(lèi)藥物對動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的早期干預作用。
2013年《控制血膽固醇降低動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病風(fēng)險指南》[47]提出，當患糖尿病或10年內動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病發(fā)病風(fēng)險超過(guò)7.5％，即使LDL-C水平正常，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病高?；颊咭矐M(jìn)行一定程度的他汀治療。
由此，他汀類(lèi)藥物干預低密度脂蛋白正常的動(dòng)脈粥樣硬化群體也可獲益。
中國人基線(xiàn)LDL-C水平明顯低于白種人，給予他汀類(lèi)藥物的最大劑量治療勢必會(huì )增加肝酶升高等藥物不良反應的發(fā)生率。因此胡大一教授提出了心血管藥物“中國劑量”的觀(guān)點(diǎn)。我國已確定了適用于國人動(dòng)脈硬化防治的他汀類(lèi)藥物安全有效的劑量范圍，但對于LDL-C正常、已有動(dòng)脈粥樣硬化的無(wú)癥狀成年人，從其必要性與安全性角度出發(fā)，適用于該群體的他汀類(lèi)藥物的劑量、獲益尚無(wú)明確說(shuō)明。
因此，僅發(fā)現動(dòng)脈粥樣硬化形成、LDL-C正常的無(wú)癥狀成年人給予他汀類(lèi)藥物治療能否獲益，獲益大小，該人群應用他汀類(lèi)藥物的必要性、安全性如何，其降脂目標及應用劑量, 應用他汀類(lèi)藥物后能否逆轉頸動(dòng)脈內中膜厚度及斑塊進(jìn)展及由此是否能帶來(lái)心腦血管獲益還需要更多研究來(lái)證實(shí)。
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