作者：Jerome Groopman
譯校：王宇歌（免疫學(xué)博士）
（轉載自饒毅魯白謝宇三位科學(xué)家主編的微信公號《知識分子》 ID：the-intellectual）
獲得性免疫缺陷綜合癥，簡(jiǎn)稱(chēng)艾滋?。ˋIDS），自1981年被發(fā)現以來(lái)已經(jīng)導致2900萬(wàn)人死亡，曾經(jīng)被稱(chēng)為“世紀末腫瘤”。一年前，The New Yorker雜志邀請了哈佛大學(xué)醫學(xué)院教授Jerome Groopman博士撰寫(xiě)了從1981年發(fā)現第一例艾滋病患者至今的歷史，Groopman博士是艾滋病學(xué)界的元老，他參與了洛杉磯和紐約第一批艾滋病人的診治，見(jiàn)證了艾滋病醫療和科研領(lǐng)域每一次重大進(jìn)步的發(fā)生，他在文章中描繪了一段翔實(shí)、生動(dòng)的艾滋病研究歷史。
艾滋病的出現與鑒定
1981年冬天的一個(gè)清晨，我的妻子從加州大學(xué)洛杉磯分校的醫療中心呼叫值班回家，給我說(shuō)起了一個(gè)令人困惑的病例?？崾莻€(gè)十八歲大的男妓，頭發(fā)染成了黃銅色。他發(fā)高燒、咳嗽著(zhù)被送進(jìn)了急診室，看上去得了常見(jiàn)的肺炎。醫院給他使用了抗生素，一切有條不紊地得到了處理。但是醫護人員隨后在他的肺部采集到了一種叫做卡氏肺囊蟲(chóng)的微生物。這種微生物會(huì )在營(yíng)養不良的孩子和接受器官移植或化療的成人身上導致一種罕見(jiàn)的真菌性肺炎。
醫院里的幾位專(zhuān)家被召集起來(lái)對這種感染病例進(jìn)行醫學(xué)處理，當時(shí)還是住院醫生的我被委派去直接管理這個(gè)病患?？岬难“搴糠浅５?，這會(huì )導致他很容易出血。他側躺著(zhù)，呼吸略顯吃力，身上的汗水浸濕了身下的床單，嚴重的皰疹感染在他皮膚上留下了許多水泡，很多感染的病灶已發(fā)生壞疽，我們的外科醫生不得不切除他大腿上壞死的部分。我想不明白他的血小板讀數為什么會(huì )一直下降。后來(lái)，他的肺部開(kāi)始衰竭，于是我們就給他用上了呼吸器。但是不久以后，奎尼就死于呼吸系統衰竭了。
無(wú)獨有偶，當時(shí)在美國東西兩岸的醫生也確診了同樣罕見(jiàn)的肺炎病例，奎尼僅是其中一例。Michael Gottlieb是一位來(lái)自加利福尼亞大學(xué)洛杉磯分校（UCLA）的免疫學(xué)家。他對這些病人的血樣進(jìn)行了研究，并有了突破性的發(fā)現。輔助性T細胞（因為這些細胞表達CD4受體，所以簡(jiǎn)稱(chēng)CD4）可以保護人體免受感染和癌癥，而這些病人的血樣中幾乎找不到此類(lèi)細胞。1981年6月，美國疾病控制中心在《發(fā)病率和死亡率周報》（Morbidity and Mortality Weekly Report）上發(fā)表了Gottlieb的病例報告。到了7月，紐約大學(xué)的Alvin Friedman-Kien博士的報告指出，紐約和加利福尼亞州的26名男同性戀被診斷出了卡波濟氏肉瘤，這是一種極為罕見(jiàn)、起于間質(zhì)組織的惡性腫瘤。此份報告很不尋常且很快引起了關(guān)注，因為通常只有少數的居住在歐洲猶太裔和地中海裔的居民才會(huì )患上這種疾病，而同一群體在一個(gè)密集的區域、同一時(shí)間罹患了一種本來(lái)罕見(jiàn)且散發(fā)的惡性腫瘤，這不禁讓醫學(xué)界懷疑，這很可能是一種由傳染病引起的疾病。
基于我在處理之前病患積累的經(jīng)驗，醫院很快又讓我負責治療卡波濟氏肉瘤患者。雖然我是醫療團隊里資歷最淺的一員，也缺乏治療腫瘤的專(zhuān)業(yè)技能，但是高資歷的醫生卻沒(méi)有一個(gè)肯來(lái)做這個(gè)事情。我的第一個(gè)患者是一位中年消防員，昵稱(chēng)叫巴德。他住在洛杉磯西部，并沒(méi)有向外界公開(kāi)自己的同性戀身份。他不久前發(fā)現腿上開(kāi)始出現紫紅色的肉瘤，看上去像熟透的櫻桃，他因此住院進(jìn)行治療。很快，腫瘤出現在他的軀干上、臉上、嘴里。治療卡波濟氏肉瘤的標準方案是化療。盡管我們對他進(jìn)行了大劑量化療干預，期望能夠延長(cháng)他的生命，但他的腫瘤仍然沒(méi)有得到抑制，腫瘤不斷侵蝕他的身體，一年之內他就去世了。
時(shí)間到了1982年，長(cháng)有侵襲性淋巴瘤的男性患者不斷出現并前往我們的醫院接受治療，化療同樣沒(méi)有在他們身上奏效。他們的免疫系統遭到了毀滅性打擊，并發(fā)癥接二連三地發(fā)作，他們一個(gè)接一個(gè)死去，而這種從以感染或腫瘤就診到最終死亡的痛苦過(guò)程，是所有我管理的病人的共同點(diǎn)。同年，美國疾病控制與預防中心（CDC）將這種疾病正式命名為獲得性免疫缺陷綜合癥（acquired-immunodeficiency syndrome），也就是今天我們熟知的艾滋?。ˋIDS）。但是科學(xué)家們仍不清楚病因。
1983年艾滋病領(lǐng)域有了重大突破，來(lái)自法國巴黎巴斯德研究所的Luc Montagnier和Fran?oise Barré-Sinoussi以及來(lái)自美國馬里蘭州的美國國家癌癥研究所的Robert Gallo分別在法國和美國獨立分離出了艾滋病的病原體，人類(lèi)免疫缺陷病毒，即HIV。他們各自的團隊分別將研究結果發(fā)表在《科學(xué)》和《自然》雜志上，詳細地介紹了從艾滋病人的淋巴結組織中分離出的一種新型逆轉錄酶病毒，并分別將之命名為淋巴腺病相關(guān)病毒（LAV）和人類(lèi)嗜T細胞白血病病毒第III型（HTLV-III）。當時(shí)的研究證明，這種病毒特殊的復制方式（逆轉錄）對其宿主危害性極大：它們會(huì )在CD4細胞的細胞核中注入自己基因組逆轉錄形成的DNA，并將DNA永久性地插入到宿主染色體種。他們還會(huì )將宿主CD4細胞的細胞器據為己有，以利于自己繁衍生息。如果病毒復制所需的逆轉錄酶病毒發(fā)生變異（而這很常見(jiàn)），它的后代很難被人體自身的免疫系統及接種的疫苗識別并清除。當時(shí)，逆轉錄酶病感染被廣泛認為是無(wú)藥可醫的。而經(jīng)過(guò)對這個(gè)發(fā)現可靠性和原創(chuàng )性的長(cháng)久爭論，1986年5月，國際病毒分類(lèi)學(xué)委員會(huì )最終將這種病毒命名為HIV，也就是人類(lèi)免疫缺陷病毒（法國的兩位科學(xué)家最終于2008年獲得了諾貝爾生理學(xué)及醫學(xué)獎）。
而就在1986年年底，被確證罹患艾滋病的近29000個(gè)美國人中，已經(jīng)大約有25000名不幸離世。
艾滋病治療的出現和變遷
在1987年，齊多夫定（AZT）通過(guò)了美國食品藥品監管局（FDA）的認證。齊多夫定是艾滋病治療的一個(gè)里程碑，它是由美國藥物化學(xué)家Horwitz在1964年用時(shí)一年從嘧啶母核加工而來(lái)，之后在美國國立腫瘤研究所工作的日本人満屋裕明在1982年到85年耗時(shí)三年時(shí)間，從上千種化合物中篩選出抑制HIV效果最好的藥物。這種藥物一開(kāi)始的定價(jià)過(guò)高，幾近勒索，醫生也常常開(kāi)大劑量供患者使用。這種做法最終證明是有害的，招致了同性戀群體的抗議，囊括2014年奧斯卡三項大獎的電影《達拉斯買(mǎi)家俱樂(lè )部》，正是反映了這一段歷史。然而AZT的確可以在病毒的DNA形成后進(jìn)入其內部發(fā)揮功效。不久以后醫生開(kāi)始給病人小劑量使用該藥物。
齊多夫定及其同類(lèi)藥物——核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑的出現雖然大大改善了病人病情，也使艾滋病從絕癥變成了有藥可治，但是單一藥物治療的問(wèn)題除了巨大的毒性，還有就是很快引發(fā)耐藥。HIV是一種高度變異的病毒，狡猾的HIV會(huì )通過(guò)突變逃脫藥物作用的靶子，也就是HIV的逆轉錄酶，這就是耐藥。而病人體內的HIV對某一種藥物耐藥后，醫生不得不很快換另一藥物，但是因為當時(shí)的技術(shù)只能合成核苷類(lèi)逆轉錄酶抑制劑，所以當病人對該類(lèi)藥物都耐藥后，艾滋病變回到了“絕癥”。
癌細胞和HIV病毒一樣，能以極快的速度變異，從而使目標單一的藥物變得毫無(wú)療效。上世紀九十年代中期，開(kāi)始有人設想將不同的治療方法像“雞尾酒”一樣組合起來(lái)，來(lái)模仿腫瘤學(xué)家治療癌癥的方法。恰在這個(gè)時(shí)候，羅氏公司用計算機輔助藥物設計的方法，設計出了HIV的第二類(lèi)藥物，蛋白酶抑制劑。這使得“雞尾酒”的構想成為可能。當時(shí)人們把這種方法被稱(chēng)作“HAART（Highly Active Anti-Retroviral Therapy，高效聯(lián)合抗逆轉錄病毒療法）”，戲稱(chēng)雞尾酒療法。而美籍華人何大一博士率先在他位于紐約的艾倫·戴蒙德艾滋病研究所開(kāi)展了這種雞尾酒療法。雞尾酒療法具有高度的抗逆轉錄病毒作用，由像來(lái)自紐約艾倫·戴蒙德研究所的大衛·霍這樣的研究人員進(jìn)行了臨床試驗。我當時(shí)給一位名叫大衛·桑福德的病人使用了雞尾酒療法，不到一個(gè)月他就退了燒，感染消退，生命活力重現，體重也開(kāi)始增加。他血液內的HIV病毒含量迅速下降并保持在較低的水平，幾乎無(wú)法被檢測出來(lái)。桑福德后來(lái)寫(xiě)道，“現在我被卡車(chē)撞死的可能性都比死于艾滋病的幾率高了?！边@篇文章后來(lái)獲得了普利策獎。桑福德所描述的情況已經(jīng)出現在美國大多數艾滋病患者身上了。過(guò)去五年里我接觸過(guò)幾十位HIV患者，沒(méi)有一個(gè)人死去。而隨著(zhù)科技飛速發(fā)展，目前科學(xué)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)出超過(guò)30種抗逆轉錄病毒的藥物，可有效阻止HIV病毒在CD4細胞中復制。目前新型的HIV合劑將3種藥物融合到一個(gè)藥片之中，病人只需要一日服藥一次，這種合劑非常簡(jiǎn)便，大大緩解了病人需要每日服多次、每次服多片藥物的不便，因此也很大程度上確保了病人服藥的規律性，使得耐藥的可能性降到了很低。
但是，在艾滋病治療領(lǐng)域目前仍然存在很多挑戰。當今世界上有超過(guò)三千五百萬(wàn)人是病毒攜帶者。撒哈拉以南的非洲是新增病例最多的地區。然而在這里，63%的適宜接受藥物療法的病人沒(méi)有得到相應的治療。即使他們能得到治療，其治療水平也因為缺醫少藥造成的斷續服藥而大打折扣。在美國，每個(gè)病人每年需要在雞尾酒療法上花費數千美元，其長(cháng)期積累副作用也不容小覷。
艾滋病能否被真正治愈
當前科學(xué)家越來(lái)越關(guān)注“治愈”方法的研發(fā)。當前的科學(xué)界對HIV的了解并不比特定的癌癥少?？茖W(xué)家們已經(jīng)完成了它的基因排序，破解了其滲入宿主細胞的方法，并構建了其蛋白質(zhì)的三維立體圖。1997年，研究人員有了一項突破性發(fā)現，即該病毒可以在長(cháng)壽的細胞中保持休眠狀態(tài)，以躲避現有藥物。如果我們可以安全而廉價(jià)地消滅病毒宿主，就能最終擊敗HIV。
舊金山綜合醫院的86號病房在1983年1月1日開(kāi)放，成為美國接治艾滋病患者第一個(gè)門(mén)診病房。最近，我前往該地見(jiàn)了史蒂夫·迪克斯，他是研究HIV病毒帶來(lái)的慢性免疫激活和炎癥的專(zhuān)家。迪克斯現在在加州大學(xué)舊金山分校的醫學(xué)院擔任教授，同時(shí)也是SCOPE研究計劃項目的領(lǐng)頭人，這個(gè)項目主要研究攜帶HIV病毒對患者長(cháng)期生活的影響，共有2000名研究樣本。每年，該項目會(huì )收到來(lái)自世界各地許多實(shí)驗室的血樣。迪克斯的任務(wù)就是將病毒對組織的傷害進(jìn)行分類(lèi)，并試驗可能有效的新型藥物。
這間病房位于校園北部的一棟裝修頗有藝術(shù)品位的建筑物里，整個(gè)六樓都屬于病房。我去找迪克斯的時(shí)候他正在自己的辦公室里，身穿法蘭絨襯衫和New Balance運動(dòng)鞋。他向我表達了對雞尾酒療法的擔憂(yōu)?！翱鼓孓D錄病毒藥物是用來(lái)阻斷HIV復制的，效果的確顯著(zhù)”。但是，這些藥物無(wú)法讓患者完全康復。免疫系統的確可以恢復到足以抵御艾滋病，但是由于病毒仍然在茍延殘喘，免疫系統不得不克服持續低水平的反應。這帶來(lái)了慢性炎癥，會(huì )損壞組織。
藥物的副作用還會(huì )導致炎癥的惡化。早期的治療方法會(huì )帶來(lái)貧血癥、神經(jīng)損壞和脂肪營(yíng)養不良——四肢和臉部的脂肪不斷消耗，而腹部脂肪則不斷堆積。脂肪營(yíng)養不良在今天仍然是嚴重的副作用之一。迪克斯觀(guān)察過(guò)許多采用SCOPE療法的病人，他們當中的許多人膽固醇和甘油三酸酯含量都很高，這些物質(zhì)會(huì )損壞器官。一個(gè)嚴重后果是心臟病，這可能是由動(dòng)脈壁的炎癥導致的。迪克斯在自己的病人中也見(jiàn)過(guò)肺癌、肝癌和皮膚癌患者。將現在的情況和疾病發(fā)現早期的情況加以對比，得出的發(fā)現令人不安。他發(fā)現中年患者也會(huì )患上通常和老化聯(lián)系起來(lái)的疾病，比如腎病、骨病，也有可能患上神經(jīng)認知障礙。按照迪克斯的看法，AIDS也可以被叫做“獲得性炎癥綜合癥（acquired-inflammatory-disease syndrome）”。
他把我介紹給了他的一個(gè)病人，我們暫且叫他戈登吧。這個(gè)高個(gè)子、性情和善、帶著(zhù)無(wú)框眼鏡的男人站起來(lái)和我握了手，他有著(zhù)典型的、突起的大肚子。戈登被診斷為HIV陽(yáng)性已經(jīng)近四十年了，他表示能活著(zhù)是非常幸運的：“我曾有一位相伴十年的伴侶，我們吃同樣的食物，看同樣的醫生，也接受同樣的早期HIV治療，但他在1990年六月去世了，那大約是25年前的事情了?！?/p>
他告訴我，“我現在不太擔心病毒本身了，我更擔心的是內臟和提前衰老?！?999年時(shí)他50歲，當時(shí)他得知脂肪堆積已經(jīng)嚴重阻礙了一條給左心房供血的動(dòng)脈內的血流。他開(kāi)始感到在走路時(shí)疼痛難忍，這是由于骨骼組織接受的供血大大減少——這種情況在醫學(xué)上被叫做缺血性壞死。2002年，他接受了第一次髖關(guān)節置換手術(shù)，2010年則是第二次。他的肌肉已經(jīng)開(kāi)始萎縮，即使是坐著(zhù)也覺(jué)得不舒服，因而他有時(shí)會(huì )穿上特制的泡沫墊內褲。他每隔一年就會(huì )去接受臉部注射聚左旋乳酸，用以頂替不復存在的結締組織。
戈登是長(cháng)壽的，但是為了活著(zhù)他不得不使用大量藥物，而這是數以百萬(wàn)計艾滋病患者生活的典型代表。他所接受的尖端治療方法每年幾乎要花掉10萬(wàn)美元。盡管這筆費用可以由他的保險和加州政府支付，他認為這是一筆“贖金：要么交錢(qián)，要么送命”。迪克斯考慮的問(wèn)題則是，“這個(gè)世界是否可以提供足夠的資源來(lái)打造一個(gè)每天都能產(chǎn)出抗逆轉錄病毒藥物的系統？要知道這個(gè)世界上可有3500萬(wàn)艾滋病患者，其中很多人則來(lái)自貧困地區?！钡峡怂箤Υ顺謶岩蓱B(tài)度，所以他集中精力想尋找到治愈之法。他說(shuō)：“我們的研究理念是，要想治愈HIV，首先要弄明白它的藏身之處和難于治愈的原因?！?/p>
1997年，當世人還沉浸在發(fā)明出HAART療法的興奮中時(shí)，已經(jīng)有人開(kāi)始尋找治愈方法了。受到感染的細胞早晚會(huì )自己死去。能不能用正確的方法將正確的藥物集合起來(lái)，從而永久根除病毒呢？當年，大衛·霍在《自然》雜志上發(fā)表了一篇論文，運用數學(xué)方法得出預測結果。他認為采用HARRT治療法的艾滋病人能在28至37個(gè)月內戰勝可偵測到的病毒。那一期雜志還刊登了一份來(lái)自羅伯特·西里西亞諾極為不同的報告，他當時(shí)是一名約翰·霍普金斯醫學(xué)院、霍華德·休斯研究所的研究員。他在報告中應用了自己發(fā)明的一種非常靈敏的測量技術(shù)，并在一種輔助T細胞中發(fā)現了HIV病毒。這種輔助T細胞為我們的免疫系統提供記憶，通?？梢源婊顢凳?。記憶T細胞的重要性是獨一無(wú)二的：它們能辯認出感染部位的抗原并做出迅速的反應。但是艾滋病毒更為狡猾，它們在宿主的DNA鏈中保持休眠狀態(tài)，這樣就可以避開(kāi)雞尾酒藥物，并在稍后重新激活，開(kāi)始損壞免疫系統。
在聯(lián)系緊密的艾滋病病毒研究者群體中，現年62歲、體型瘦削、行事謹慎的西里西亞諾收到的評價(jià)很高。他在上世紀七十年代遇到了現在的妻子兼合作伙伴珍妮特，當時(shí)她在約翰·霍普金斯讀碩士，主要研究T細胞在遇到微生物時(shí)釋放的蛋白質(zhì)。她現年59歲，長(cháng)著(zhù)紅色卷發(fā)，說(shuō)話(huà)時(shí)帶著(zhù)一點(diǎn)新澤西口音。在鮑勃（西里西亞諾的昵稱(chēng)）的論文見(jiàn)諸《自然》后，她加入了他的實(shí)驗室。珍妮特把最初的設想歸功于鮑勃，但是鮑勃告訴我是她自己花了七年的時(shí)間追蹤那些接受HAART穩定治療的病人體內休眠病毒的水平，從而使一個(gè)初步的想法日臻成熟。她得出的數據證明了鮑勃的猜想：病毒幾乎是肯定可以存活的。珍妮特告訴我：“我們通過(guò)計算得出，需要70年連續不斷的HAART治療才能殺死所有記憶T細胞”。
西里西亞諾告訴我，他還記得第一次在接受HAART治療的病人的記憶T細胞中發(fā)現潛伏病毒的情形，當時(shí)的主治醫生以為病人是能治愈的?！霸谒砩厦恳粋€(gè)能想象的部位都進(jìn)行了活體檢查，一點(diǎn)病毒存在的跡象都看不見(jiàn)?！蔽骼镂鱽喼Z說(shuō)道。研究者從患者身上取了20試管的血樣，分離出T細胞，并將它們分別放入許多容器中。接下來(lái)，研究人員將樣本和未受感染者的細胞混合。如果健康的T細胞受到感染，那么病毒就能夠繁衍并被釋放。如果檢測到病毒的存在，試管的顏色會(huì )變成藍色。西里西亞諾還記得他當時(shí)正坐在書(shū)桌后面接待一位來(lái)訪(fǎng)者，這時(shí)一個(gè)研究生破門(mén)而入：“容器變藍了！”他說(shuō)?！澳且豢痰母杏X(jué)很奇怪。因為這證實(shí)了我的假設——所以自然令我激動(dòng)——但是這也意味著(zhù)災難性的后果。所有人都得出了同樣的結論：即使使用了抗逆轉錄病毒療法，這些細胞還是能活下來(lái)?！?/p>
西里西亞諾的實(shí)驗室位于約翰霍普金斯醫學(xué)院米勒研究樓的八樓，這個(gè)26人規模的研究小組包括技術(shù)人員、學(xué)生、校務(wù)委員和教師——工作環(huán)境是通風(fēng)開(kāi)朗好的開(kāi)放空間。其工作地點(diǎn)還包括大樓北側一處生化安全三級的設施。小組就在這里處理門(mén)診收集的HIV陽(yáng)性患者的樣本以及從迪克斯位于世界各地的實(shí)驗室采集的樣本。室內為負氣壓，研究人員從培養器中獲取血樣并置于層流凈化罩中，這會(huì )抽起一股氣流。帶出實(shí)驗室的東西都會(huì )被套上兩層袋子并進(jìn)行消毒處理。
新近對艾滋病的研究多建立在西里西亞諾對HIV病毒藏身之所的基礎性發(fā)現之上，他們的成果亦然。研究人員利用強效的化學(xué)物質(zhì)，已經(jīng)能夠把HIV病毒從記憶T細胞中分離出來(lái)，判斷出病毒在體內的擴散程度，并開(kāi)始預測其他的隱藏部位。
幾年前，科學(xué)家開(kāi)始研究“峰值”，也就是接受HAART療法的病人血液中有時(shí)會(huì )出現的病毒載量微小而突然的提升。醫生擔心，所謂的“峰值”可能是病毒對HAART產(chǎn)生抗藥性，并主動(dòng)予以反擊的表現。西里西亞諾的觀(guān)點(diǎn)則恰恰相反。他認為病毒載量的提升意味著(zhù)受到潛伏病毒感染的細胞被激活，并釋放出了病毒。他的研究小組在三四個(gè)月的時(shí)間里，每隔兩到三天就對出現峰值的病人血樣進(jìn)行分析，并驗證了這一假設的正確性：病毒沒(méi)有發(fā)展出抗藥性，而是在其宿主記憶T細胞中進(jìn)行了休眠。即使病人服用了抗逆轉錄病毒藥物，也時(shí)不時(shí)會(huì )有病毒被釋放出來(lái)。
盡管發(fā)現藥物抗體本身并無(wú)治愈作用，但研究人員并沒(méi)有灰心。他們近期發(fā)現了三個(gè)不同尋常且具有激勵作用的病例，并受到鼓舞繼續研究。第一個(gè)病人名叫蒂莫西·雷·布朗。
布朗被稱(chēng)作柏林病人，因為他是來(lái)自那個(gè)城市唯一被治愈的艾滋病人。2006年，他接受了一次無(wú)關(guān)的髓細胞性白血?。ㄒ环N骨髓的癌癥）診斷，那是離他被確診為HIV陽(yáng)性已經(jīng)十多年了。經(jīng)過(guò)初步治療后，白血病卷土重來(lái)，布朗需要接受骨髓移植手術(shù)。當時(shí)他的血液學(xué)家醫生是蓋魯·亨特，他大膽想象，建議用一位發(fā)生基因變異的捐獻者的骨髓，這位捐獻者能夠關(guān)閉CCR5蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)是HIV病毒進(jìn)入輔助性T細胞的門(mén)戶(hù)。2007年2月7日，布朗接受了移植。他在一年之后又經(jīng)歷了同樣的程序。到了2009年，醫生在布朗的大腦、淋巴結和腸進(jìn)行了活體取樣檢查，發(fā)現病毒沒(méi)有重現，T細胞讀數也恢復正常。
治愈布朗是很了不起的，但是也很難被復制。他的醫生兩次利用放射和化療摧毀所有的原生血細胞，并兩次通過(guò)移植干細胞重建他的免疫系統。這種做法非常危險且費用不菲。研究人員對是否能將此做法按比例縮小表示懷疑。2003年，波士頓布萊根婦女醫院的醫生就他們對兩位HIV陽(yáng)性患者的研究發(fā)表了報告。這兩位病人都接受了HAART療法和骨髓移植來(lái)治療淋巴瘤。他們的骨髓捐獻者和布朗不一樣，沒(méi)有CCR5變異，而他們接受的化療強度也不夠高。經(jīng)過(guò)幾年的移植手術(shù)后，醫生停用了HAART。有那么幾個(gè)月的時(shí)間無(wú)法偵察到病毒，但不久就重新出現了。
在剛剛過(guò)去的7月，第三起病例的結果也出來(lái)了。2010年，一個(gè)被叫做密西西比寶貝的女孩出生了，她的母親是HIV攜帶者，未使用過(guò)逆轉錄酶病毒藥物。新生兒的血液中也有HIV病毒。女孩出生30個(gè)小時(shí)候開(kāi)始接受抗逆轉錄病毒藥物治療。幾周之后，血液中的病毒讀數就降低到可檢測范圍以外了。盡管醫囑要求一直接受治療，但孩子在18個(gè)月大時(shí)療程被打斷了。接下來(lái)的兩年時(shí)間里血液中沒(méi)有出現病毒的跡象。研究者推測，在出生早期接受HAART療法可以阻止病毒形成潛伏宿主。然而，停藥27個(gè)月后，研究人員再次在孩子的血液里檢測到病毒。早期干預能暫時(shí)驅逐病毒，但是并沒(méi)有治愈病人。這個(gè)發(fā)現仍然讓研究人員感到振奮。
八月份，珍妮特和羅伯特·西里西艾諾在《自然》雜志上發(fā)表論文討論了布萊根醫院和密西西比新生兒的病例。他們指出，這些病例證明研究者選擇攻克潛在性感染是正確的。柏林病人的案例更加令人矚目。國家過(guò)敏癥和傳染病研究所艾滋病分所的發(fā)病機理及基礎研究主任卡爾·薩爾茨維德?tīng)柛嬖V我，在蒂莫西·布朗以前，“科學(xué)家并不清楚如何驅除殘留在宿主細胞中的最后一點(diǎn)病毒”。布朗的病例提供了“概念上的作證：完全消除體內休眠的HIV病毒是有可能的。所采用的方法可能具有極大的風(fēng)險和毒性，但至少可能性是存在的?！?/p>
馬丁·德萊尼聯(lián)合實(shí)驗室是目前美國攻克HIV新的焦點(diǎn)。該實(shí)驗室由美國國立衛生研究院（NIH）提供資金支持，于2011年成立。這個(gè)協(xié)作網(wǎng)絡(luò )的建立旨在將臨床實(shí)驗室、研究機構和醫藥公司聯(lián)系起來(lái)。在實(shí)驗室成立的前五年，來(lái)自聯(lián)邦政府的資金支持高達7000萬(wàn)美元，前提是各方機構應保持合作和公開(kāi)交流。薩爾茨維爾德告訴我，NIH資助了三種應用?！懊糠N應用都試圖采取互補法開(kāi)發(fā)出根除HIV病毒的策略”：增強病人的免疫系統、對CCR5基因進(jìn)行處理和直接摧毀宿主細胞。這些方法代表了醫學(xué)界對西里西艾諾的論文和蒂莫西·布朗的病例做出的不同理解。
麥克·麥卡尼是UCSF實(shí)驗醫學(xué)系主任，負責研究病人自身免疫系統根除HIV病毒的方法。他在研究發(fā)現艾滋病的最初幾年時(shí)受到啟發(fā)：攜帶艾滋病病毒的媽媽在懷孕時(shí)，盡管寶寶在整個(gè)妊娠期都暴露在病毒面前，只有5%到10%的幾率在子宮被感染。最近，麥卡尼和他的同事觀(guān)察到，發(fā)育的胚胎免疫系統并不會(huì )排斥來(lái)自母體的細胞，使得這些細胞可以輕易穿過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒的組織中。相反，胎兒會(huì )產(chǎn)生特殊的T細胞壓制母親的炎癥反應，也可能壓制HIV病毒引起的炎癥反應，從而阻止病毒在子宮中快速擴散，胎兒才能得以幸免于難。
麥克·麥卡尼和史蒂夫·迪克斯和SCOPE研究組共事多年。我在舊金山和麥卡尼交流時(shí)，他說(shuō)道：“免疫系統里有陰和陽(yáng)，我們正在試圖重建胎兒體內的精妙平衡?！丙溈岈F在正在研究在成人體內如何組織HIV病毒引起的炎癥，希望能在一定程度上模擬子宮內的穩態(tài)。他還在思考如何能讓免疫系統在病毒出現時(shí)更好地進(jìn)行識別和摧毀。他們已經(jīng)在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物身上進(jìn)行實(shí)驗了，并有望在一兩年的時(shí)間里進(jìn)行人體實(shí)驗。
在西雅圖，一個(gè)由漢斯—彼得·基姆和基斯·杰羅姆領(lǐng)導的小組開(kāi)始采取更為超前的方法。他們利用一種叫做鋅指核酶的酶，他們可以對血液和骨髓干細胞進(jìn)行基因改造，使CCR5失去活性，從而讓病毒無(wú)法進(jìn)入T細胞。研究人員會(huì )在體外對干細胞進(jìn)行修改并放回體內。這樣以來(lái)體內的一部分T細胞就可以抵御HIV病毒了。研究人員希望，隨著(zhù)時(shí)間慢慢流逝，這些細胞可以不斷繁殖，患者也可以形成一個(gè)足以抵抗病毒的免疫系統。這些病人體內可能還會(huì )存在少量的HIV病毒宿主，但是身體自身已足以控制感染了。
世界上最大的聯(lián)合實(shí)驗室有超過(guò)20個(gè)成員，由大衛·馬格利斯領(lǐng)頭，位于北卡羅來(lái)納大學(xué)。馬格利斯是一位傳染病專(zhuān)家，他的研究直接以宿主為目標。他的想法可以概括為“引蛇出洞”，即重新激活休眠的病毒，并使它們寄身的細胞得以現身并被摧毀。2012年，他發(fā)表了對一種名為伏立諾他的藥物進(jìn)行臨床試驗的結果。這種藥物原本是用來(lái)對T細胞白血病進(jìn)行休克療法的。2104年12月，“引蛇出洞”法被聯(lián)合實(shí)驗室的成員團隊在NIH開(kāi)會(huì )時(shí)廣泛討論，共同參與討論的還有數百個(gè)研究人員，各種學(xué)者和感興趣的門(mén)外漢。馬格利斯和他的小組在他們的談話(huà)中探索出了新的方法來(lái)將病毒從休眠中喚醒。
而殺死病毒的階段則要困難得多，因為被激活的細胞幾乎不含有HIV抗原，而病原體釋放的有毒標記會(huì )被免疫系統優(yōu)先攻擊。一種攻擊策略則來(lái)自一群很特殊的HIV病毒感染者：他們可以攜帶病毒多達幾十年而不受其影響。這些所謂的“精英控制器”含有帶細胞毒素的T細胞，可以攻擊制造病毒的細胞，起到“殺手”的作用。這種方法的目標是讓每一個(gè)HIV患者都通過(guò)治療性疫苗進(jìn)入“精英控制器”，并自己產(chǎn)生殺傷性T細胞。
研究人員也在嘗試關(guān)閉一種叫做PD-1的分子，它會(huì )抑制免疫系統的作用。給PD-1減活的方法已經(jīng)在黑色素瘤和肺癌患者的臨床研究中發(fā)揮了功效。研究人員給一位丙肝患者僅注射了百時(shí)美施貴寶公司研制的PD-1阻斷劑就治好了他的病。
聯(lián)合實(shí)驗室以外的那些研究艾滋病療法的研究群體會(huì )和NIH的研究小組共享研究結果?？枴き偸琴e夕法尼亞大學(xué)阿布拉姆森癌癥中心的轉錄研究主任，他領(lǐng)導的小組和西雅圖小組同時(shí)進(jìn)行研究。他的研究小組成員已經(jīng)使用了基因工程技術(shù)來(lái)關(guān)閉CCR5通道。2014年3月，他們在《新英格蘭醫學(xué)期刊》上發(fā)表了他們最近臨床試驗的結果報告。結果表明，經(jīng)過(guò)修改的T細胞可以在HIV病毒攜帶者的體內存活數年之久。另一家位于加州的Calimmune公司也進(jìn)行了類(lèi)似的拆除CCR5的研究工作，這家公司致力于為艾滋病提供治愈方案（其創(chuàng )立者之一名為大衛·巴爾的摩曾因發(fā)現逆轉錄酶而獲得諾貝爾獎，這種酶在逆轉錄病毒復制過(guò)程中至關(guān)重要）。丹麥和西班牙的研究小組也取得了進(jìn)展。2012年，法國研究者分析了威斯康蒂的研究，該研究對密西西比寶貝接受的早期藥物干預進(jìn)行了正式的檢測。有14名HIV患者在感染早期接受了治療，并在稍后中斷HAART療法。他們體內有數年時(shí)間未檢測出病毒的跡象。
對抗艾滋病的戰爭和攻克許多癌癥的過(guò)程相類(lèi)似。在上世紀五十年代，兒童白血病幾乎是無(wú)藥可醫的，那時(shí)候我還是個(gè)孩子。后來(lái)人們研發(fā)出可以讓癌癥消退數月至數年的藥物，但總會(huì )卷土重來(lái)。七十年代，研究者發(fā)現白血病細胞在中樞神經(jīng)系統中保持休眠狀態(tài)，并發(fā)明出針對性藥物對這些細胞發(fā)起攻擊。到了今天，已經(jīng)百分之九十的兒童白血病患者能被治愈了。
2013年7月，澳大利亞墨爾本召開(kāi)了第二十屆艾滋病大會(huì )。來(lái)自莫納什大學(xué)的傳染病學(xué)專(zhuān)家香儂·列文發(fā)言，“在當前階段，我們追求的是病情長(cháng)期的消退”。大部分專(zhuān)家認為這是可行的，并且某種程度上我們可以讓患者不用再遭受終身治療之苦。
即使是最謹慎的艾滋病研究者也認為病情的消退是個(gè)長(cháng)期的過(guò)程，最終定格目標是完全治愈病人。羅伯特·西尼西亞諾告訴我：“第一個(gè)目標是消滅宿主。這不僅對個(gè)人很重要，也是從公共衛生的角度考慮?！睙o(wú)論一個(gè)患者停用HAART療法多久，醫生還是能在有需要時(shí)將醫療資源投入到他的身上。
大衛·馬格利斯相信他的“引蛇出洞”療法能夠取得成功，但是可能得花費十到二十年的時(shí)間。西里西亞諾夫婦也認為需要進(jìn)行更多研究，并開(kāi)發(fā)出更多的藥物，而不是只有伏立諾他一種。在精確地得出人體內含有的休眠病毒數量之前，醫生是無(wú)法給出最佳治療方案的。西里西亞諾夫婦尚未發(fā)明出稱(chēng)得上準確的測量方法。只有在不斷跟蹤停藥很多年的患者之后才能確定真的發(fā)明出了治愈方法。珍妮特告訴我：“我們了解得越多，就有更多的問(wèn)題需要解答?！?/p>
無(wú)論如何，到目前為止在治愈艾滋病方面取得的成就是令人驚訝的。在剛發(fā)現艾滋病的那幾年里，在UCLA工作的我無(wú)論如何也無(wú)法想象有些病人可以活到80多歲。曾經(jīng)致命的疾病如今已經(jīng)被馴服，變成了慢性癥狀，而下一步的目標就是尋找治愈方法?？茖W(xué)家生來(lái)謹慎，艾滋病研究人員更是在過(guò)去這些年里學(xué)會(huì )了謙卑?？茖W(xué)研究總是圍繞著(zhù)不確定性展開(kāi)的。這不確定性里有挫折，也有無(wú)盡的希望。
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